一种新的含氮杂环化合物的制作方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于化合物的医药领域，涉及一种吡啶并噻吩的新化合物及其盐，并公开 其其制备方法和用途。
[0002]
【背景技术】：即为广义的脑梗塞，是指突然发生的脑组织局部供血动脉血流灌注减 少或血流完全中断，停止供血、供氧、供糖等，使该局部脑组织崩解破坏。缺血性脑卒中的 主要原因为：①动脉粥样硬化所致血栓栓塞；②心脏来源的栓子所致脑栓塞；③各种原因 引起的血管炎、血管损伤以及外伤等。缺血性脑卒中一般在夜间睡眠中发病，常为次晨起床 时发现肢体无力或偏瘫，多无意识障碍，血压可正常或偏高，可有动脉硬化史。缺血性脑卒 中占脑卒中病人总数的60%~70%，主要包括脑血栓形成和脑栓塞。前者由于脑动脉系统 中的粥样硬化和血栓形成使动脉管腔狭窄或闭塞导致脑组织局部动脉血流灌注减少或中 止所引起的局部脑组织坏死。缺血性脑卒中的治疗药物：第一类是血管扩张药（如潘生丁 等）。过去认为只要药物能使脑血管扩张，便可以使血液从堵塞的血管中多流些过去。却 发现扩张血管药非但做不到这一点，还会使病变部位的血液反流到健康的脑组织里去（此 称为脑内盗血综合征），所以已不主张用此类药。第二类是改善微循环、扩充血容量的药 物（如低分子右旋糖酐等）。目前此类药用得较多，但是有心脏病的病人应慎用，否则可能 会引起心力衰竭。第三类是溶解血栓的药物（如尿激酶等）。应用此类药如果能达到溶解 栓子的目的是最为理想的，可是全身静脉用药时往往需要大剂量，有时会造成出血的危险 性。现在多向病人推荐使用介入治疗，就是通过导管把药物直接注入梗死的部位来溶解栓 子，但采取此治疗方法的前后都要做一次脑血管造影，这本身就又有一定的危险性，何况介 入治疗要求病人在得病后6小时内进行，有时往往已错过时机。第四类是抗凝治疗（如肝 素等）。这类药物能防止血液凝固，但使用时要每天查凝血酶原时间和活动度，条件较差的 医院无法进行。此外抗凝治疗也有出血的危险性。第五类是使用钙离子拮抗剂（如尼莫地 平等）。这类药物可以防止钙离子从细胞外流入细胞内，起到轻微扩张脑血管，保护脑细胞， 增加脑细胞利用氧和葡萄糖等作用。第六类是防止血小板凝聚的药（如阿司匹林等）。血 小板的凝聚往往是脑血栓形成的开端，如果能有效地阻断血小板的凝聚，也许能防止血桂 进一步形成。目前这类药物在世界上应用得十分广泛，但与其说是作为治疗药物还不如说 是作为预防药物更为恰当，因为脑卒中的急性期使用这类药物效果并不理想。
【发明内容】
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[0003] 本发明的目的是提供一种用于缺血性脑卒中的吡啶并噻吩的新化合物，及其制备 方法和用途。
[0004] 为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
[0005]
[0006] 通过动物试验证明，安慰剂组没有减小大鼠脑缺血梗塞体积的作用，不能改善脑 缺血的症状，也不具备改善睡眠的作用，本发明中化合物则具有很好的改善脑缺血症状的 作用，并且能够改善动物的睡眠状态。
[0007] 由于式I化合物难溶于水，因此我们使之与酸成盐，所述的酸是指药学上可接受 的无机酸或有机酸，无机酸是指硝酸、硫酸或磷酸，所述有机酸除酸根外至少还含有氨基、 羟基或羧基中的一种基团、至少含有一个。成的盐可以溶于水，能够制备注射液或冻干粉针 的剂型。
[0008] 有机酸可以是氨基酸类，具体可以是指甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、 苯丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、焦谷氨 酸、色氨酸或缬氨酸。
[0009] 乙醇胺。
[0010] 式I所示的化合物与磷酸生成的酯优选成二钠盐。
[0011] 本发明还提供了用于治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征是含有治疗有效量 的通式（1)化合物或其盐和药学上可接受的载体。可以是口服制剂或注射制剂。 具体实施例：
[0012] 实施例1 :各化合物的制备：
[0013] 由于本文所述化合物有很强的连贯性，为了详细、准确、方便地描述各化合物制备 方法，将其以1个实施例来表达，下述的合成路线各化合物下方表明化合物的序号，为更加 简明的阐述，在下面的制备方法中以序号代替：
[0014]
[0015] I、（I)、化合物3的合成：
[0016] 将47. 1克的化合物2和15. 7克的吗啉乙醇溶于IOOmL的THF中，在冰浴下滴加 23. 8克二氯亚砜（溶于50mL的THF中），在30min内滴加完毕。继续在冰浴中搅拌30min， 然后将反应体系移至室温继续反应一小时，停止反应，将反应液倒到200mL的碎冰中，用氨 水调节pH = 7. 0or8. 0左右，这时有大量的沉淀析出。抽滤，滤饼用水洗涤两次，真空干燥 后得到52. 5克化合物3的粗品，纯度为92% (HPLC)，乙醇重结晶后得到45克纯品，产率 为 75 %。HNMR(400Hz，DMSO) :9. 59(s，1H)，8. 39(s，1H)，8. 23(d，J = 4. 8Hz，1H)，7. 95(d， J = 5. 2Hz, 1H), 7. 88 (d, J = 5. 2Hz, 1H), 7. 40 (m, 1H), 7. 26 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 0 (d, J = 5. 6Hz,2H) ,6. 40 (d, J = 5. 6Hz,2H) ,4. 32(s,2H) ,4. 18 (t, J = 3. 6Hz,2H) ,3. 67 (t, J =3. 2Hz,4H) ,3. 63(s,3H) ,3. 59 (t, J = 4. 0Hz,2H) ,2. 64 (t, J = 3. 6Hz,2H) ,2. 55 (t, J = 4.0Hz，2H)，2.37(t，d = 3.2Hz，4H) ;MS(m/z) :585.9。
[0017] 2、（2)、化合物I的合成：
[0018] 将40. 0克的化合物3溶于200mL的THF中，加入14. 0克的三乙胺，在冰浴下缓 慢滴加16.0克吗啉乙醇酯甲酰氯（溶于50mL的THF中），30min内滴加完毕，然后将反 应液移至室温继续反应三小时，停止反应，抽滤，滤饼用THF洗涤三次，合并滤液，减压蒸馏 除去溶剂后得到49克化合物1的粗品，用乙醇重结晶后得到41. 2克纯品，产率为80%， 纯度为 99 % (HPLC)。HNMR(400Hz，DMSO) :9. 59 (s，lH)，8.39 (s，lH)，8.23 (d，J = 4.8Hz， 1H), 7. 95 (d, J = 5. 2Hz, 1H), 7. 88 (d, J = 5. 2Hz, 1H), 7. 40 (m, 1H), 7. 26 (d, J = 4. 8Hz, 1H) ,7. 0(d, J = 5. 6Hz,2H) ,6. 40 (d, J = 5. 6Hz,2H) ,4. 32(s,2H) ,4. 26 (t, J = 3. 6Hz,2H), 4. 18 (t, J = 3. 6Hz,2H) ,3. 67 (t,