一种右旋雷贝拉唑钠的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种右旋雷贝拉唑钠的精制方法。
【背景技术】
[0002] 雷贝拉唑钠是第二代质子栗抑制剂，通过特异性地抑制胃壁细胞H+、K+-ATP酶系 统而阻断胃酸分泌。其包含左旋和右旋两种光学异构体，而研究表明右旋雷贝拉唑钠的药 理作用明显强于左旋雷贝拉唑钠及其消旋体。
[0003] 右旋雷贝拉唑钠化学名称为（R) -2- {[4- (3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基] 甲亚磺酰基}-IH-苯并咪唑钠，其结构式如下：
[0004]
[0005] 在右旋雷贝拉唑钠的合成工艺中杂质（如主要杂质雷贝拉唑砜等，本发明简称为 杂质砜）含量的控制是关键。降低杂质含量的方法可通过制备结晶等方式实现。如在专利 申请CN104693180A中报道的方法，通过多个步骤精制使得到的产品中最大杂质含量小于 0. 1%。专利申请CN102260244A公开通过在10-20倍乙腈-甲基乙基酮等多种有机溶剂中 结晶获得新晶型，杂质含量控制在〇. 1%以内。专利申请CN104327049A中公开了右旋雷贝 拉唑钠盐溶于乙醇后再加入正庚烷进行结晶的方法。现有技术中为获得足够纯度的化合 物，通常需要将化合物溶于良溶剂，再加入到不良溶剂中进行结晶操作，导致有机溶剂使用 量较大，或结晶步骤较为复杂。因此寻找一种更为简单的右旋雷贝拉唑钠的精制方法具有 重要的意义。
【发明内容】
[0006] 本发明提供一种右旋雷贝拉唑钠的精制方法，通过精制溶剂的选择，能有效的控 制杂质雷贝拉唑讽的含M在1 %以内，优选控制杂质含M在〇. 5 %以内，更优选控制杂质含 量在0. 1 %以内。与现有技术相比，本发明的精制方法，纯化工艺简单，步骤大大简化，且减 少了溶剂消耗。
[0007] 本发明的精制方法包含结晶过程，但应当理解，本发明的精制方法不针对右旋雷 贝拉唑钠的特定晶型，任何已有报道的晶型，用本发明所述的精制方法，都能达到本发明的 目的。
[0008] 本发明提供了一种右旋雷贝拉唑钠的精制方法，包括以下步骤：步骤（1):将右旋 雷贝拉唑钠粗品溶于乙腈和水的混合溶液中；步骤（2):加热溶解；步骤（3):降温析晶，即 得到右旋雷贝拉唑钠的精制品。
[0009] 其中，所述右旋雷贝拉唑粗品含有的杂质砜含量高于约0.5%;或杂质砜含量高于 约1% ;或杂质砜含量高于约2%。
[0010] 其中，在步骤⑴所述的乙腈和水的混合溶液中，乙腈和水的体积比为 5:1-100:1；
[0011] 优选地，在步骤⑴所述的乙腈和水的混合溶液中，乙腈和水的体积比为 5:1-50:1；
[0012] 更优选地，在步骤⑴所述的乙腈和水的混合溶液中，乙腈和水的体积比为 8:1-20:1〇
[0013] 其中，在步骤（2)中，所述加热溶解的温度为30°C -80°C;优选地，所述加热溶解的 温度为40°C -70°C ;更优选地，所述加热溶解的温度为50°C -60°C。
[0014] 其中，在步骤（3)中，所述降温析晶温度为-20°c-20°c;优选地，所述降温析晶的 温度为-l〇°C -KTC;更优选地，所述降温析晶的温度为0°C -KTC。
[0015] 可选地，在步骤（3)降温析晶过程中可选地加入右旋雷贝拉唑钠晶种。
[0016] 优选地，本发明提供的右旋雷贝拉唑钠的精制方法中，将右旋雷贝拉唑钠粗品溶 于乙腈和水的混合溶液中，其中乙腈和水的体积比为5:1-50:1，加热至30°C -80°c，降温析 晶后过滤，真空干燥后得右旋雷贝拉唑钠精制品。
[0017] 作为可选方案，本发明的右旋雷贝拉唑钠的精制方法中，在步骤（3)降温析晶过 程中可加入右旋雷贝拉唑钠晶种，晶种可以是已报道的任何晶型的晶种，晶种的量无特别 要求。加入晶种可以加快析晶的速度，利于形成固体形式的右旋雷贝拉唑钠。
【具体实施方式】
[0018] 本发明实施例用于解释本发明，但本发明不限于实施例的内容。本发明所用化学 试剂，如未特别说明，均为市售购得后直接使用。
[0019] 本发明采用如下HPLC检测方法检测有关物质的含量：
[0020] 色谱柱：Welch Ultimate XB-C18, 250X4. 6mm，5 y m
[0021] 柱温：3〇°C
[0022] 流动相：A:0. 01mol/L 磷酸氢二钾，pH = 7. 0, B:甲醇
[0023]梯度：0min (45% )，30min (70% )，40min (70%)
[0024]波长：290nm
[0025] 实施例I右旋雷贝拉唑钠的制备
[0026] 将412g 2-[[4_(3_甲氧基丙氧基）-3_甲基吡啶-2-基]甲基]硫基-IH-苯并 咪唑溶于2. 06L甲苯，然后加入108. 9g L-酒石酸二乙酯、2. 6g水、68. 2g钛酸四异丙酯，在 54°C下反应50分钟，冷却至20°C以下，加入51. 2g二异丙基乙基胺，再缓慢滴加入246g过 氧化氢异丙苯（含量78% )，控制内温不超过25°C，加完后继续25°C左右反应2小时。然 后加入2. 16L IN NaOH水溶液-萃取，分层，水层用I. 2L甲苯洗一次，再加入I. 60L甲苯， 用醋酸调PH至9左右分层后，收集有机层用饱和食盐水洗一次，然后降温至KTC以下加入 86. 4g 50% NaOH水溶液，搅拌15分钟后降温至0°C搅拌过夜，过滤，用甲苯500mL洗两次， 得到湿品经50°C真空干燥后得392g右旋雷贝拉唑钠粗品，收率86%。经HPLC检测，纯度 97. 36%，杂质雷贝拉唑砜含量2. 26%，对映体纯度97. 17%。
[0027] 实施例2右旋雷贝拉唑钠的精制
[0028] 取实施例1中得到的右旋雷贝拉唑钠粗品40g，于反应瓶中，然后加入160ml乙腈 和IOml水，加热至55°C溶解完全，热过滤，滤液缓慢降温至0_5°C，待固体析出后过滤，用乙 腈洗涤后50°C真空干燥，得34. 9g右旋雷贝拉唑钠精制品，收率87 %。经HPLC检测，纯度 99. 86 %，杂质砜含量0. 09 %，对映体纯度ee %为99. 97 %。
[0029] 参照上述的精制方法，改变加入乙腈和水的体积比，实验结果如表1所示。
[0030] 表 1
[0033] 实施例3右旋雷贝拉唑钠的精制
[0034] 取实施例1中得到的右旋雷贝拉唑钠粗品40g，于反应瓶中，加入160ml乙腈和 IOml水，加热至60°C溶解完全，热过滤，先将滤液降温至35°C，加入少量晶种，再缓慢降温 O-KTC并搅拌2小时，过滤，用乙腈洗涤后50°C真空干燥，得35. 2g右旋雷贝拉唑钠精制品， 收率88 %。经HPLC检测，纯度99. 87 %，杂质砜含量0. 10 %，对映体纯度99. 97 %。
[0035] 对比实施例
[0036] 其他溶剂对右旋雷贝拉唑钠的精制
[0037] 取实施例1中得到的右旋雷贝拉唑钠粗品5g，加入反应瓶中，加入20ml丙酮、Iml 水，加热至55°C溶解完全，热过滤，再缓慢降温至25°C，有固体析出后再降温至0_5°C并搅 拌2小时，过滤，用丙酮洗涤后50°C真空干燥，得3. 5g右旋雷贝拉唑钠精制品，收率70%。 经HPLC检测，纯度99. 01 %，杂质砜含量0. 95 %。
[0038] 参照上述对比实施例的方法，选择不同的结晶溶剂，实验结果如表2所示。
[0039] 表 2
【主权项】
1. 一种右旋雷贝拉唑钠的精制方法，包括以下步骤：步骤（I):将右旋雷贝拉唑钠粗品 溶于乙腈和水的混合溶液中；步骤（2):加热溶解；步骤（3):降温析晶，即得到右旋雷贝拉 P坐纳的精制品。2. 如权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠的精制方法，所述右旋雷贝拉唑粗品含有的杂 质含量高于约〇. 5%。3. 如权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠的精制方法，在步骤（1)所述的乙腈和水的混 合溶液中，乙腈和水的体积比为5:1-100:1。4. 如权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠的精制方法，在步骤（1)所述的乙腈和水的混 合溶液中，乙腈和水的体积比为5:1-50:1。5. 如权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠的精制方法，在步骤（1)所述的乙腈和水的混 合溶液中，乙腈和水的体积比为8:1-20:1。6. 如权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠的精制方法，在步骤⑵中，所述加热溶解的温 度为30°C -80°C;优选地，所述加热溶解的温度为40°C -70°C;更优选地，所述加热溶解的温 度为 50°C -60°C。7. 如权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠的精制方法，在步骤⑶中，所述降温析晶温度 为-20°C -20°C;优选地，所述降温析晶的温度为-10°C -KTC;更优选地，所述降温析晶的温 度为(TC -KTC。8. 如权利要求1所述的右旋雷贝拉唑钠的精制方法，在步骤（3)降温析晶过程中可选 地加入右旋雷贝拉唑钠晶种。
【专利摘要】本发明提供一种右旋雷贝拉唑钠的精制方法，包括以下步骤：(1)将右旋雷贝拉唑钠粗品溶于乙腈和水的混合溶液中；(2)加热溶解；(3)降温析晶，得到右旋雷贝拉唑钠固体。与现有技术相比，本发明的精制方法，纯化工艺简单，步骤大大简化，且减少了溶剂消耗。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105085486
【申请号】CN201510568287
【发明人】李文华, 秦继红
【申请人】上海汇伦生命科技有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年9月9日