N－炔基苯并咪唑衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及苯并咪唑炔胺衍生物，特别是涉及N -炔基苯并咪唑衍生物的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 苯并咪唑炔胺衍生物化合物含有炔烃和苯并咪唑的基本结构，兼有这两类化合物 的基本性质，是一类非常重要的有机合成中间体。在有机合成，生物化学中具有重要作用， 并且这类化合物具有生物特性和光电导特性。
[0003] 有关苯并咪唑炔胺衍生物的合成方法文献报道主要是消除法（Katritzky，A. R.等 J. Org. Chem. 2002, 67, 7526 - 7529)，炔基异构化（Huang, J?等 Org. Lett. 2002, 4, 2417.)， 炔基鹏鐵盐偶联（Kitamura, T?等 Heterocycles 2000, 52, 303)，金属催化（Burley, G. A.; 等J. Org. Chem. 2010, 75, 980.)。但这些方法的缺点也是显而易见的，主要体现在：（1)原料 难以获取；（2)金属盐对环境污染性较大（3)步骤繁琐。开发一种简洁、方便、具有广泛应 用价值苯并咪唑炔胺衍生物的新的合成法有着非常重要的理论和实际意义。
【发明内容】
[0004] 基于此，提供一种N -炔基苯并咪唑衍生物的制备方法。
[0005] -种N -炔基苯并咪唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0006] 在保护气体的氛围下，将六甲基二硅基氨基锂、氯磷酸二乙酯和六甲基二硅基氨 基锂依次加入到通式2所示的I-R 1甲酰甲基2-R2基苯并咪唑的无水溶剂中反应，得到通式 1所示的N -炔基苯并咪唑衍生物；
[0007]
[0008] 其中，在加入LiHMDS反应时的温度控制在-78~(TC;加入ClP(O) (OEt)2后，体系 升温至10~30°C下反应，R1为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2, 5-二甲 氧基苯基、3, 4_亚甲二氧基苯、4_氣基苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_鹏苯基、2_蔡基、6_甲 氧基-2-萘基、噻吩基、叔丁基中的一种，R 2为呋喃基、H、丙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧 基苯基、3, 4-亚甲二氧基苯、4-氯苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基中的一种。
[0009] 进一步地，在第一次加入LiHMDS反应10~15分钟后加入ClP (0) (OEt) 2;在加入 ClP(O) (OEt)2反应1-2小时后第二次加入LiHMDS，第二次加入LiHMDS的反应时间为1~3 小时。
[0010] 进一步地，I-R1甲酰甲基2-R 2基苯并咪唑与第一次加入的LiHMDS的摩尔比为 I: L 5 ~2. 0〇
[0011] 进一步地，I-R1甲酰甲基2-R 2基苯并咪唑与ClP(O) (OEt) 2的摩尔比为1:1. 8~ 2. 0〇
[0012] 进一步地，I-R1甲酰甲基2-R 2基苯并咪唑与第二次加入的LiHMDS的摩尔比为 1:2. 0 ~2. 5〇
[0013] 进一步地，R2为呋喃基时，R 1为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、 2, 5_二甲氧基苯基、3, 4_亚甲二氧基苯、4_氣基苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_鹏苯基、 2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、噻吩基、叔丁基中的一种；R1为苯基时，R2为H、丙基、苯基、4-甲 基苯基、4-甲氧基苯基、3, 4-亚甲二氧基苯、4-氯苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基中的一种。
[0014] 进一步地，无水溶剂为四氢呋喃或乙醚。
[0015] 进一步地，在第二次加入LiHMDS反应完成后，还包括加入饱和氯化铵溶液猝灭反 应，萃取，洗涤，干燥，分离得到N -炔基苯并咪唑衍生物。
[0016] 进一步地，分离为硅胶柱层析分离，淋洗液为石油醚。
[0017] 进一步地，保护气体为氮气。
[0018] 上述的N -炔基苯并咪唑衍生物的制备方法，提供了一种I-R1甲酰甲基2-R 2基 苯并咪唑的底物2, LiHMDS与底物2作用形成烯醇负离子；然后ClP(O) (OEt)2与烯醇负离 子反应形成含有一个良好离去基的中间体3;最后在LiHMDS作用下消除一分子磷酸二乙酯 [HOP(O)(OEt)2]形成N-炔基苯并咪唑衍生物。底物可方便地通过廉价原料制得，不需要 使用昂贵的各种芳炔试剂；上述的N-炔基苯并咪唑衍生物的制备方法（1)底物可方便地 通过廉价原料制得，不需要使用昂贵的各种芳炔试剂；(2)通用性好，易于实现含有各种不 同取代基组合的苯并咪唑炔胺衍生物的制备；（3)操作简便，不需对中间体进行分离；(4) 目标化合物易分离和提纯，且产率较高。
【附图说明】
[0019] 图1为化合物Ia核磁共振1H谱图；
[0020] 图2为化合物Ia的核磁共振13C谱图；
[0021 ] 图3为化合物Ic的核磁共振1H谱图；
[0022] 图4为化合物Ic的核磁共振13C谱图。
【具体实施方式】
[0023] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明 的【具体实施方式】做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发 明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不 违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
[0024] -种N -炔基苯并咪唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0025] 在保护气体的氛围下，将六甲基二硅基氨基锂、氯磷酸二乙酯和六甲基二硅基氨 基锂依次加入到通式2所示的I-R 1甲酰甲基2-R2基苯并咪唑的无水溶剂中反应，得到通式 1所示的N -炔基苯并咪唑衍生物；
[0026]
[0027] 其中，在加入LiHMDS反应时的温度控制在-78~(TC;加入ClP(O) (OEt)2后，体系 升温至10~30°C下反应，R1为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2, 5-二甲 氧基苯基、3, 4_亚甲二氧基苯、4_氣基苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_鹏苯基、2_蔡基、6_甲 氧基-2-萘基、噻吩基、叔丁基中的一种，R 2为呋喃基、H、丙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧 基苯基、3, 4-亚甲二氧基苯、4-氯苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基中的一种。
[0028] 本发明的一种N-炔基苯并咪唑衍生物的制备方法，采用I-R1甲酰甲基2-R 2基苯 并咪唑作为底物2,其羰基的a -氢很活泼，在碱作用下容易失去，形成碳负离子，与烯醇负 离子形成互变异构的结构，为后续的合成反应提供有利反应基础。
[0029] 本发明的N -炔基苯并咪唑衍生物的制备方法为一锅反应，分三个阶段进行，涉 及的反应机理为：i)首先LiHMDS与底物2作用形成烯醇负离子；ii)然后ClP(O) (OEt)2与 烯醇负离子反应形成含有一个良好离去基的中间体3 ;iii)最后在LiHMDS作用下消除一分 子磷酸二乙酯[HOP(O) (OEt)2]形成苯并咪唑炔胺衍生物1。为了使反应进行完全，ClP(O) (OEt)2-般过量。
[0030]
[0031] 本发明中所使用的底物2可以按以下方法制得：首先通过芳基或脂肪基乙酮与溴 化铜反应得到a-溴代芳基或脂肪基乙酮，然后将a-溴代芳基或脂肪基乙酮与苯并咪唑 衍生物进行亲核取代反应制得底物2。
[0032] a-溴代芳基乙酮中的芳基为不同取代的芳基或脂肪基，芳基或脂肪基的碳原子 数目为4~15。
[0033] 进一步地，在第一次加入LiHMDS反应10~15分钟后加入ClP (0) (OEt) 2;在加入 ClP(O) (OEt)2反应1-2小时后第二次加入LiHMDS，第二次加入LiHMDS的反应时间为1~3 小时。时间过短，反应不充分；时间过长，副反应增多。
[0034] 进一步地，I-R1甲酰甲基2-R 2基苯并咪唑与第一次加入的LiHMDS的摩尔比为 1:1. 5~2. 0。当量过低，反应不充分，造成原料剩余；当量过大，会造成底物的分解或者副 反应增多。
[0035] 进一步地，I-R1甲酰甲基2-R2基苯并咪唑与ClP(O) (OEt)2的摩尔比为1:1. 8~ 2. 0。当量过低，反应不充分，造成原料剩余；当量过大，会造成底物的分解或者副反应增多。
[0036] 进一步地，I-R1甲酰甲基2-R2基苯并咪唑与第二次加入的LiHMDS的摩尔比为 1:2. 0~2. 5。当量过低，反应不充分，造成原料剩余；当量过大，会造成底物的分解或者副 反应增多。
[0037] 进一步地，R2为呋喃基时，R 1为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、 2, 5_二甲氧基苯基、3, 4_亚甲二氧基苯、4_氣基苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_鹏苯基、 2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、噻吩基、叔丁基中的一种；R 1为苯基时，R2为H、丙基、苯基、4-甲 基苯基、4-甲氧基苯基、3, 4-亚甲二氧基苯、4-氯苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基中的一种。
[0038] 进一步地，无水溶剂为四氢呋喃或乙醚。
[0039] 进一步地，在第二次加入LiHMDS反应完成后，还包括加入饱和氯化铵溶液猝灭反 应，萃取，洗涤，干燥，分离得到N -炔基苯并咪唑衍生物。在第二次加入LiHMDS反应完成 后对反应进行后处理，具体可以为：用饱和氯化铵溶液猝灭反应，将混合液注入水中，用乙 酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂；残余物通 过硅胶（300~400目）柱层析分离，淋洗液为石油醚，得苯并咪唑炔胺衍生物。
[0040] 进一步地，分离为硅胶柱层析分离，淋洗液为石油醚。
[0041] 进一步地，保护气体为氮气。
[0042] 以下为具体实施例。
[0043] 实施例1
[0044] R1=Ph, R2 = 2-呋喃基
[0045] 先将2-咲喃基苯并咪唑（184. 06mg，1.0 mmol)、a -溴代苯乙酮（237. 6mg， 1.2mmol)溶解在无水丙酮（20mL)中，加入无水碳酸钾（165.6mg，1.2mmol)，回流，TLC跟 踪反应（约12h)，待原料全部反应之后，将混合物倒入大量水中洗涤，用二氯甲烷萃取 (30mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸去溶剂，残余物通过 硅胶柱层析分离[V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=5:1]得到底物2a 265. 9mg，产率88. 2%。
[0046] 2a白色固体，150~151°C
[0047]1H NMR (400MHz，DMS0) 5 8. 17 (d，J = 7.4Hz，2H) ,7.81 -7.74 (m，2H)，7.67 (dt，J = 14. 6, 7. 2Hz, 4H),7. 27 (d, J = 3. 7Hz, 2H),7. 18 (d, 1H),6. 67 (m, 1H),6. 27 (s, 2H).
[0048] MS(EI)m/z (% ) : 302 (M+, 100) ?
[0049] 实施例2
[0050]制备 la
[0051]la的化学结构式如下
[0052]
[0053] 在0 °C氮气保护下，将LiHMDS (浓度为1.0 mol/L的四氢呋喃溶液0. 75mL)滴 加到底物2a(15L5mg，0.5mm〇l)的四氢呋喃（IOmL)溶液中，搅拌15分钟。将ClP(O) (OEt) 2(0. 13mL，LOmmol)滴加入上述反应体系中。滴加完毕后，移走冷却装置，升至10°C 并继续搅拌2小时。重新将反应冷却至0°C，再向上述反应体系中滴加LiHMDS(浓度为 1.0 mol/L的四氢呋喃溶液1.0 mL)，并在此温度下继续搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液猝 灭反应，将反应混合液注入水中，用乙酸乙酯萃取（30mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离（石油醚）得到Ia 116. 5mg，产率 82. 8%。
[0054] Ia白色固体，熔点：100~101°C，取适量进行核磁共振检测及质谱检测。
[0055] 核磁共振 H 谱如图 1 所示,H NMR (400MHz, DMS0) S 8. 08 (s, 1H), 7. 80 - 7. 66 (m, 4H ),7.55 (s, 1H), 7. 47 (s, 3H), 7. 45 - 7. 34 (m, 2H), 6. 80 (m, 1H).
[0056]核磁共振 13C 谱如图 2 所示：13C NMR (101MHz, DMS0) S 146. 41, 144. 07, 143. 12, 141 .84, 135. 44, 131. 72, 129. 54, 129. 17, 125. 07, 125. 00, 120. 99, 120. 26, 114. 11, 112. 77, 111. 2 I, 77. 12 (C = ), 75. 73(C =).
[0057] MS (EI) m/z (% ) : 284 (M+, 100) ?
[0058] 实施例3
[0059] 步骤同实施例1。以2-呋喃基苯并咪唑和a -溴-2二甲基苯乙酮为原料制备底 物 2c [R1 = 2-CH 3C6H4, R2 = 2-呋喃基]，产率 86 %。
[0060] 2c淡黄色固体物，熔点：129~130°C
[0061]1H MMR(400MHz，CDCl3)S7.78-7.71(m，2H)，7.40(t，J = 7.5Hz，lH)，7.36-7. 33 (m, 1H), 7. 31 - 7. ll(m, 6H), 6. 46 (dd, J = 3. 2, I. 7Hz, 1H), 5. 68 (s, 2H), 2. 38 (s, 3H).
[0062] MS(EI)m/z(% ) :316(M+, 100).
[0063] 制备产物Ic
[0064]
[0065] 同实施例2相比不同之处在于，底物2c溶解在乙醚中，第一次加入LiHMDS的搅拌 反应时间为12分钟，ClP(O) (OEt)2的搅拌反应时间为1. 5小时，反应温度为15°C，其余同 实施例2。底物为2(：[1?1=2-013(： 6114，1?2=2-呋喃基]，产物为1(3，产率65%。
[0066] Ic白色固体，熔点：116~117°C
[0067]核磁共振1H 谱如图 3 所示：? NMR (400MHz, CDCl3) S 7. 82 - 7. 68 (m, 1H)，7. 61 (d，J =I. 2Hz, 1H) , 7. 57 - 7. 54 (m, 1H) , 7. 52 (d, J = 7. 7Hz, IH) , 7. 49 (d, J = 3. 5Hz, 1H), 7. 36 - 7. 28 (m, 2H), 7. 28 - 7. 22 (m, 2H), 7. 21 - 7. 14 (m, 1H), 6. 54 (dd, J = 3. 5, I. 7Hz, 1H), 2. 52 (s, 3H).
[0068] 核磁共振 13C 谱如图 4 所示：13C NMR (101MHz, CDCl3) S 150. 19 (CH), 144. 94(C), 14 4. 50 (C), 143. 76 (C), 142. 09 (C), 140. 23 (C), 135. 87 (CH), 132. 17 (CH), 129. 83 (CH), 129. 10 (CH), 125. 93 (CH), 124. 61 (CH), 124. 58 (CH), 121. 33(C), 120. 47 (CH), 113. 25 (CH), 1