具有高生物活性的化合物、其制备方法及农药组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及农药领域。更具体而言，本发明涉及一类具有高生物活性的化合物、其 制备方法、以及包含该化合物的农药组合物。
【背景技术】
[0002] 现有技术已经公开了异噁唑啉类化合物可在农业上用作杀菌剂。例如，异噁唑啉 类化合物可用于防治下列病害：玉米和大麦的长尾孢属病害，小麦和大麦白粉病，小麦叶锈 病和杆锈病，小麦颖枯病，大麦条锈病，大麦叶锈病，马铃薯早疫病，马铃薯晚疫病，花生叶 斑病，葡萄白粉病，葡萄黑腐病，苹果黑星病，苹果白粉病，黄瓜白粉病，黄瓜炭疽病，水果褐 腐病，灰霉病，豆类白粉病，水稻纹枯病，水稻稻瘟病，等等。因此，异噁唑啉类化合物可用于 谷物的贮藏，可作为杀菌剂应用于小麦、大麦、水稻、花生、豆类、葡萄和其他水果、坚果、蔬 菜田和草坪中，以防治病害。
[0003] 这些异噁唑啉类化合物同时包含顺式异构体和反式异构体，为这两种异构体的混 合物。在现有技术中，直接将这样的包含顺/反异构体混合物的异噁唑啉类化合物原药加 以使用。
[0004] 但是，在农业应用中，仍然需要进一步提高杀菌剂的生物活性和安全性。
【发明内容】
[0005] 为了进一步提高异噁唑啉类化合物作为杀菌剂应用时的生物活性和安全性，本发 明提供了一类具有高生物活性的异噁唑啉类化合物，其以固体形式存在，该化合物由以下 通式（I)表示，并且含有大于90wt%的反式异构体（即，具有高纯度的反式异构体）：
[0006]
[0007] 其中：R1、R3各自独立地为甲基或乙基；
[0008] R2选自（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、卤代（C1-C3)烷基、卤素、氰基中的一种。
[0009] 本发明还提供了一种制备该具有高纯度反式异构体的异噁唑啉类化合物的方法， 包括以下步骤：
[0010] a)在加热条件下，将原料异噁唑啉类化合物溶解在有机溶剂中，得到溶液；
[0011] b)将所述溶液以3~10°C /小时的速率降温至10~50°C，然后保温至不再有固 体析出，得到固液混合物；以及
[0012] c)将所述固液混合物过滤，将所得的滤饼烘干，得到反式异构体含量大于90wt% 的异噁唑啉类化合物。
[0013] 本发明还提供了一种可供替代的制备该具有高纯度反式异构体的异噁唑啉类化 合物的方法，包括以下步骤：
[0014] al)在pH为1~5的酸性条件下，将原料异噁唑啉类化合物溶解在水相中，得到酸 性水溶液；
[0015] bl)将所述酸性水溶液的温度控制在-20~60°C的范围内，并滴加碱液至pH为 6~9,然后在该范围内的温度下保温至不再有固体析出，得到固液混合物；以及
[0016] cl)将所述固液混合物过滤，将所得的滤饼烘干，得到反式异构体含量大于 90wt %的异噁唑啉类化合物。
[0017] 本发明还提供了包含该具有高纯度反式异构体的异噁唑啉类化合物的农药组合 物，其中所述异噁唑啉类化合物溶解或分散于所述载体中。
[0018] 与现有的异噁唑啉类化合物（通常包含大约40wt%的顺式异构体和大约60wt% 的反式异构体）相比，本发明的异噁唑啉类化合物具有很高含量（即高纯度，大于90wt% ) 的反式异构体。本发明出乎意料地发现，这类具有高纯度反式异构体的异噁唑啉类化合物 表现出显著提高的生物活性和安全性，因此，在作为农药（如杀菌剂）应用时更加有效和安 全，具有更优的经济效益，并且使得粮食和瓜果蔬菜的安全性更有保障。
【附图说明】
[0019] 图1示出了啶菌嚼挫的反式异构体的结构示意图。
【具体实施方式】
[0020] 为了使本领域技术人员更好地理解本发明，下文参照具体实施方案和附图提供了 更详细的描述，但是本发明并不局限于此。
[0021] 本发明的异噁唑啉类化合物以固体形式存在，其由以下通式（I)表示，并且含有 大于90wt %的反式异构体：
[0022]
[0023]其中：R1、R3各自独立地为甲基或乙基；
[0024] R2选自（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、卤代（C1-C3)烷基、卤素、氰基中的一种。
[0025] 在本文中，"反式异构体"（也称为E体）、"顺式异构体"（也称为Z体）是根据 IUPAC命名方法中关于杂环化合物的命名规则、以及杂环化合物的顺反异构的命名规则命 名的。反式异构体是指吡啶环和苯环分别位于异噁唑啉环两侧的化合物（其一种代表物的 结构示意图见图1)。顺式异构体是指吡啶环和苯环位于异噁唑啉环同一侧的化合物。顺、 反异构体可以通过高效液相色谱法（HPLC)来鉴定。
[0026] 本发明的异噁唑啉类化合物含有大于90wt%的反式异构体，例如含有大于或等于 91wt % >92wt % >93wt % >94wt % >95wt % >95. 5wt % >96wt % >96. 5wt % >97wt % >97. 5wt % > 98wt%、98. 5wt%、99wt%、99. 5wt%、99. 7wt%、或者甚至 lOOwt% 的反式异构体。相应地， 本发明化合物中的顺式异构体的含量小于IOwt %，例如小于或等于9wt %、8wt %、7wt %、 6wt %、5wt %、4. 5wt %、4wt %、3. 5wt %、3wt %、2.5wt %、2wt %、I.5wt %、Iwt %、0.5wt %、 0. 3wt%，或者甚至完全不含顺式异构体。因此，本发明提供的是具有高纯度反式异构体的 异噁唑啉类化合物。
[0027] 在本文中，某一基团前的表述"（Ca-Cb) "（a、b表示正整数）是指该基团具有a至 b个碳原子，例如，"（C1-C3) "是指该基团具有1至3个碳原子。
[0028] 在本文中，"卤"或"卤素"是指氟、氯、溴、碘原子。
[0029] 另外，如通式（I)所示，取代基R2可以与苯环结构的任意一个可被取代的成环碳 原子相连。例如，R 2可以位于与之相连的苯环基团的2位、3位或4位。
[0030] 优选的是，在通式（I)中，RpR3均为甲基；R2为卤素，更优选为在苯基的4位取代 的卤素，特别优选为氯原子，例如在苯基的4位取代的氯原子。一个特别优选的化合物的结 构式如下：
[0031]
[0032] 本发明的具有高纯度反式异构体的异噁唑啉类化合物可通过物理拆分方法得到。 在一个实施方案中，本发明提供了这样一种制备方法，该方法包括以下步骤：
[0033] a)在加热条件下，将原料异噁唑啉类化合物溶解在有机溶剂中，得到溶液；
[0034] b)将所述溶液以3~10°C /小时的速率降温至10~50°C，然后保温至不再有固 体析出，得到固液混合物；以及
[0035] c)将所述固液混合物过滤，将所得的滤饼烘干，得到反式异构体含量大于90wt% 的异噁唑啉类化合物。
[0036] 在本文中，"原料异噁唑啉类化合物"是指使用未经顺/反异构体拆分的异噁唑啉 类化合物为原料。其可以是购买的，也可以是按照现有技术（如中国专利ZL99113093. 6) 的方法制备而成的，或者是按照本申请人同日提交的专利申请（代理机构案卷号： FI-143993-59:57/C)中的方法制备而成的。在该专利申请所述的方法中，采用硝酮溶液与 取代苯乙烯发生环加成反应而生成如通式（I)所示的异噁唑啉类化合物，其反应式如下：
[0038] 其中，所述硝酮溶液是通过使吡啶基酮与羟胺盐反应（反应式如下）、以及在非质 子溶剂的存在下将该反应所得的反应产物减压蒸馏而得到的，
[0039]
[0040]在上述两个反应式中，Rp R2、R3同通式I中的定义。所述非质子溶剂可以为芳烃 类溶剂，例如二甲苯、乙苯、苯；或者被一个或多个卤素原子取代的芳烃类溶剂，例如氯苯、 二氯苯；或者它们的任意组合。这些专利或专利申请的内容均以引用的方式全部并入本文。 因此，原料异噁唑啉类化合物可以为固体，也可以为未结晶的形式，还可以为处于芳烃类溶 剂（如苯、甲苯、二甲苯）中的溶液的形式。原料异噁唑啉类化合物含有顺式异构体和反式 异构体，并且反式异构体的含量远低于90wt%，例如为70wt%以下、60wt%以下、或者甚至 50wt%以下。
[0041] 在上述实施方案的方法中，溶解步骤（即步骤a)中的加热温度可以为50°C~ 100°(：，例如为55、60、65、70、75、80、85、90、95或100°(：。溶解时间可以为1~6小时，例如 为1、2、3、4、5或6小时。溶解