作为二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及可以用于抑制二肽基肽酶的化合物，和其制备方法以及该类化合物单 独或和其他药物联合使用在治疗与二肽基肽酶活性相关的疾病中的应用。
【背景技术】
[0002] 随着人们饮食和生活方式的改变，糖尿病患者数量在不断增加。全世界现有糖尿 病患者约1. 94亿，预计到2030年，糖尿病患病人数将升至3. 66亿。长期以来，2型糖尿病 的治疗以小分子口服药物为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病 的常用治疗药物，但长期使用这些降糖药物会导致患者发生低血糖、体质量增加、0 _细胞 功能损伤等不良反应，最终仍需采用胰岛素或与胰岛素联合治疗。
[0003] 胰高血糖素样肽-I (GLP-I)是一种肠促胰岛素，它通过刺激和保护胰岛P细胞， 促进胰岛素的合成和分泌，降低餐后血糖。二肽基肽酶4(DPP_4)是一种以二聚体形式存在 的高特异性丝氨酸蛋白酶，可特异性识别GLP-I的N末端第2位的丙氨酸残基，并从此处切 除二肽使GLP-I失活。抑制DPP-4能增强GLP-I的活性，降低2型糖尿病患者的高血糖症 状。
[0004] DPP-4抑制剂的发展可分3个阶段：第一阶段开发的抑制剂对DPP-4的抑制作用 强，但对DPP-7、DPP-8和DPP-9等相关酶选择性不高。研究发现对DPP-7的抑制会导致休 眠期T细胞死亡；对大鼠DPP-8或DPP-9的抑制可引起秃毛、血小板减少、网状细胞减少、脾 脏扩大以及多器官组织病理学改变等，增加死亡率；对犬DPP-8或DPP-9的抑制会产生肠 胃毒性；对人DPP-8或DPP-9的抑制会减弱T细胞的活性，影响机体免疫功能。因此，新药 开发要求化合物对DPP-4具有较高的选择性。第二阶段开发的抑制剂对DPP-4具有高抑制 活性和高选择性，一般对DPP-8或DPP-9的IC50值应在其对DPP-4的IC50值的1000倍以 上。第三阶段开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，而且药物的作用时间能持续24h 以上。
[0005] 近年来涌现了许多新结构类型、强效、高选择性DPP-4抑制剂，如默克公司研发的 磷酸西格列汀（sitagliptin phosphate)，2006年在美国上市；诺华公司研究开发的维格 列汀（vildagliptin)，2007年于欧洲上市；百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的 沙格列汀（saxagliptin)，2009年在美国上市；武田公司的苯甲酸阿格列汀（alogliptin benzoate)，2010年于日本上市；勃林格殷格翰公司的利格列汀（Iinagliptin)，2011年在 美国上市；三菱田边与第一三共合作开发的特格列汀（teneligliptin)，2012年于日本上 市；LG Life Sciences 公司的吉格列汀（gemigliptin)，2012 年韩国上市；Sanwa Kagaku Kenkyusho公司的阿格列汀（anagliptin)，2012年于日本上市。此外，尚有多个品种处于临 床试验阶段。
[0006] DPP-4抑制剂因能抑制DPP-4的活性，在糖尿病的治疗中受到广泛的关注。同时， 开发各种高效低毒、高选择性的DPP-4抑制剂也成为研究的热点。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一类3-氨基四氢吡喃类化合物、其药学上可接受的盐、水 合物、溶剂化物或立体异构体作为新型DPP-4抑制剂。
[0008] 本发明的另一个目的是提供本发明的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂 化物或立体异构体的药物组合物。
[0009] 本发明的又一个目的是提供本发明化合物在制备与DPP-4酶活性相关的疾病的 药物中的应用。
[0010] 本发明进一步的目的在于提供一种用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、水 合物、溶剂化物或立体异构体，或者其组合物治疗与DPP-4酶活性相关的疾病的方法。
[0011] 本发明一方面提供一种式（I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂 化物或立体异构体：
[0012]
[0013] 或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体；其中
[0014] Ar为取代或未取代的芳基、杂芳基；
[0015] R1为氢、取代或未取代的烷基；
[0016] R2a和R2b各自独立地选自氢，或者
[0017] R2a和R2b各自独立地选自取代或未取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基；或者
[0018] R2a和R2b与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，并且，杂环烷基可被任意取 代；
[0019] A选自：
[0020]
[0021 ] R3a和R3b各自独立地选自氢、取代或未取代的Cii。烷基；
[0022] 1?4为：
[0023]
[0024] X为 0?8或N;
[0025] 其中可能存在0-3个R7，并且R7为氧代、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取 代的烷氧基，或者两个或多个馬形成桥连的烷基基团；
[0026] W为CRS、0、N;
[0027] R6选自H、羟基，或者
[0028] R6选自取代或未取代的C18烷基、C18烷基-R9、C314环烷基、3-14元杂环烷基、 C(O)-C18烷基、C18卤代烷基、C18烷基羟基、C(O)NR9IVC18氰基烷基、C(O)R9、（：。8烷 基-C(0) -C。8烷基-NR9R1(]、C。s烷基-C(0)OR9、NR9R1(]、SO2-C1s烷基、Cis烷基-C3 14环烷基、 C(0) -C1s烷基-C3 14环烷基、Cis烷氧基；
[0029] R8为氢或卤素；
[0030] 馬和R1。各自独立地选自H、C1s烷基、C3 14环烷基、3-14元杂环烷基、C6 14芳基、 5-14元杂芳基、烷氧基、C(O)C1 4烷基、Cis烷基氨基、Ci6烷基羟基；
[0031] m为 0、1 或 2;
[0032] n为 0、1 或 2;
[0033] R5选自H、卤素、氰基、氨基、硝基，或者
[0034] R5选自取代或未取代的Cii。烷基、Cii。烷氧基、C2i。烯基、（CH2)p_芳基、（CH2) p-杂 芳基、（CH2)p-环烷基、（CH2)p-杂环烷基、（CH2)p-NRnR12、（CH2)p-S02NRnR12、（CH2)p-S02R13、 (CH2)p-NR11SO2R13, (CH2)p-OR13, (CH2)p-OCOR13, (CH2)p-OCONR11R12, (CH2)p-CONR11R12, (CH2) p-NR13C0NRnR12、（CH2)p-C00H、（CH2)p-C0R13、（CH2)p-CO2C16烷基、（CH2)p-NR11COOR13;
[0035] 其中，R11和R12独立地选自氢、（CH2)q-苯基、（CH2)q-C3fr^烷基、C16烷基，其中烷 基任选被1-5个选自氟或羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基任选被1-5个独立地 选自卤素、羟基、二氣甲基、C1 6烷基或Ci6烷氧基取代；
[0036] 或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯或氮杂 环丁烷的杂环，其中所述杂环任选被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1 6烷基或C1 6烷氧基的 取代基取代；
[0037] 每个R13独立地为Ci6烷基，其中烷基任选被1-5个选自氟或羟基的取代基取代；
[0038] p为 0、1、2、3、4、5 或 6 ;
[0039] q为 0、1 或 2。
[0040] 在本发明化合物的一种实施方案中，Ar为非必须地被1-5个R14取代的苯基；
[0041] 每个R14独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、亚硝基、氨基、亚氨基、羧基、巯基，或 者
[0042] 每个R14独立地选自取代或未取代的烷基、酰基、酰胺基、酯基、酰基酯基、苯氧基、 苄基、节氧基、横醜基、亚横醜基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷氧基、稀氧基、烷基氣基、 芳基、杂芳基。
[0043] 在一类这样的实施方案中，Ar为非必须地被1-3个独立地选自F、Cl、Br、 I、-CH3、-CF3、-OCF3取代的苯基。
[0044] 在另一类这样的实施方案中，Ar为2, 5-二氟苯基或2, 4, 5-三氟苯基。
[0045] 在本发明的第二种实施方案中，R2a和R2b独立地选自氢、C1i。烷基、烷氧基、C3 14环 烷基、3-14元杂环烷基；
[0046] 其中，烷基任选被1-6个独立地选自卤素、羟基、三氟甲基的取代基取代；
[0047] 烷氧基任选被1-6个独立地选自卤素或羟基的取代基取代；
[0048] 环烧烷基任选被1_3个独立地选自卤素、羟基、氛基、硝基、駿基、C1 6烷基、Ci6烧 基氧基羰基或C1 6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基被1-5个氟取代；
[0049] 杂环基任选被1-3个独立地选自氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1 6烷基、C: 6 烷基氧基幾基或C1 6烷氧基的取代基取代；
[0050] 或者R2a和R2b与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯或氮杂 环丁烷的杂环，其中所述杂环任选被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1 6烷基或C1 6烷氧基的 取代基取代，其中每个烷基和烷氧基被1-5个氟取代。
[0051] 在一类这样的实施方案中，R2a和R2b独立地选自氢、任选被1-3个氟或羟基取代的 C1 6烷基；或者
[0052] R2a和R2b与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯或氮杂环丁 烷的杂环。
[0053] 在另一类这样的实施方案中，R2a和R2b为氢。
[0054] 在本发明化合物的第三种实施方案中，R3a和R3b各自独立地选自氢、任选被1-6个 氟原子取代的C1 6烷基。
[0055] 在一类这样的实施方案中，R3a和R3b为氢。
[0056] 在本发明化合物的第四种实施方案中，A为：
[0061] X为CRf^N;
[0062] 其中可能存在0-2个R7，并且R7为氧代，或者两个R7形成一个桥连的烷基基团；
[0063] W为CRS、0、N;
[0064] R6选自H、羟基，或者
[0065] R6选自取代或未取代的Cis烷基、C3s环烷基、3-8元杂环烷基、C(0)-Ci6烷基、C(0) NR9R10、C (O) R9、NR9R10、SO2-C1 s烷基；
[0066] R8为氢或卤素；
[0067] 馬和R :。各自独立地选自H、C : 6烷基、C 3 s环烷基、3-8元杂环烷基；
[0068] m 为 0、1 或 2