一种普拉格雷类似物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种普拉格雷类似物5-(5-氯-1-(2-氟苯基）-2-氧代戊 基）-4, 5, 6, 7-四氢噻吩[3, 2-c]吡啶-2-基乙酸酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸普拉格雷（Prasugrel Hydrochloride)是由美国礼来公司与日本第一三共制 药公司共同研发的噻吩吡啶类新型抗血小板药，用于治疗减少接受经皮冠状动脉介入术治 疗的急性冠状动脉综合征患者中的动脉血栓形成事件和减少支架血栓形成。
[0003] 盐酸普拉格雷的化学结构式如下：
[0004]
[0005] 盐酸普拉格雷药品注册标准中收载了普拉格雷类似物5-(5-氯-1-(2-氟苯 基）-2_氧代戊基）_4, 5, 6, 7-四氢噻吩[3, 2-c]吡啶-2-基乙酸酯（结构式IV所示），限 度为〇. 3%，根据ICH指导原则，需要对该类似物进行结构鉴定。普拉格雷类似物如下式所 示：
[0006]
[0007] 专利W02012052788报道了该普拉格雷类似物的一种合成方法，以化合物V (对甲 苯磺酸盐）和1-溴-5-氯-1-(2-氟苯基）戊烷-2-酮（化合物II )直接反应，再与乙酸 酐反应一锅法制备得到普拉格雷类似物（IV )，收率较低，并且化合物V在溶液体系内存在 酮-烯醇互变，酮式结构在酸碱环境中发生部分开环分解，反应杂质较多。
[0008] 化合物II及化合物V如下式所示：
[0009]
【发明内容】
[0010] 本发明要解决的技术问题是提供一种普拉格雷类似物（IV)的高收率高纯度的制 备方法。所述方法包括以下步骤：
[0011] 步骤（1):将化合物I在反应溶剂存在下先与三甲基氯硅烷（TMSCl)反应后再与 化合物II反应，然后进行脱保护基反应得到化合物III;步骤（2):将化合物III与乙酸酐反应 得到式化合物IV。
[0012] 具体反应路线如下所示：
[0014] 所述步骤（1)中的使用的反应溶剂A选自二氯甲烷、乙腈的一种或多种；反应温度 为-15~40°C，优选-5~15°C，最优选0~15°C;反应时间为0. 5~24小时，优选3-10小 时。另外，为使反应体系保持接近中性，可在反应液中加入一种或多种有机喊试剂，所述有 机碱试剂选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述有机碱试剂可按如下顺序 加入：化合物I和反应溶剂混合、搅拌，加入适量的第一份有机碱试剂（以中和化合物I盐 酸根）后，加入三甲基氯硅烷，再加入适量的第二份有机碱试剂（以中和反应生成的盐酸）， 最后加入化合物I和第三份有机碱试剂的混合液。所述第一份有机碱试剂与化合物I的投 料量摩尔比优选为1:1 ;第二份有机碱试剂与三甲基氯硅烷的投料量摩尔比优选为1:1 ;第 三份有机碱试剂与化合物I的投料量摩尔比优选为2:1~1:1，更优选为I. 1:1。
[0015] 所述步骤⑵使用的反应溶剂B为N，N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；反 应温度为-10~20°C，优选-5~5°C ;反应时间为0. 5~24小时。
[0016] 本发明的制备方法，提高了普拉格雷类似物的收率，降低了普拉格雷类似物的价 格成本。其中，对比文件W02012052788中的收率较低，且经本发明人检测纯度约为91 %，需 进一步纯化。而本发明的技术方案中，以起始原料化合物I计算的收率是54%，纯度可达 98%以上。
[0017] 另外，化合物I在溶液体系内存在酮-烯醇互变，酮式结构在酸碱环境中发生部 分开环分解，反应杂质较多。本发明中化合物I先与三甲基氯硅烷反应保护羟基，形成的结 构不易发生开环分解，同时避免与化合物II反应生成醚副产物，脱除保护基后分离制得化 合物III，再与乙酸酐反应制得化合物IV，因此，本发明制备得到的化合物IV纯度更高。
[0018] 本发明制备的式IV化合物5-(5-氯-1-(2-氟苯基）-2_氧代戊基）-4, 5, 6, 7-四 氢噻吩[3, 2-c]吡啶-2-基乙酸酯，可作为盐酸普拉格雷的有关物质检测用对照品，用于盐 酸普拉格雷及其相关制剂的质量控制。
【具体实施方式】
[0019] 本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说 明，且不应当视为对本发明的限制。
[0020] 实施例1 :式III化合物的制备
[0021] 方法一：
[0022] 将化合物 I (9g，0.047mol)、二氯甲烷 54ml、三乙胺（4.7g，0.047mol)混合搅 拌，控制反应温度在0~5°C，加入三甲基氯硅烷（6. lg，0. 056mol)，再加入三乙胺（5. 6g， 0. 056mol)，搅拌 0. 5h，加入化合物 II (13. 8g，0. 047mol)和三乙胺（5. 3g，0. 052mol)的混合 液，在0~5°C搅拌反应5h，加水30ml，分液，二氯甲烷相用水30ml洗涤，减压浓缩，残留物 经硅胶柱色谱[流动相：乙酸乙酯-石油醚（1:5)]分离得化合物III (12. 9g，收率74. 6 % )。 1H-NMR (CDCl3) 8:7.16 - 7. 38 (m, 4H), 4. 73 (d, 1H), 6. 04 (d, 1H), 4. 09 (m, 1H), 3. 53 (m, 2H), 2. 82 ~3. 06 (d, 2H)，2. 64 (m, 2H)，2. 51 ~3. 89 (t, 2H)，2. 03 (m, 2H)，L 90 ~2. 33 (m, 2H)。
[0023] 方法二：
[0024] 将化合物 I (10g，0.052mol)、乙腈 50ml、三乙胺（5.2g，0.052mol)混合搅拌， 控制反应温度在1~15°C，加入三甲基氯硅烷（6. 8g，0. 062mol)，再加入三乙胺（6. 2g， 0. 062mol)，搅拌0. 5h，加入化合物 II (15. 3g，0. 052mol)和三乙胺（5. 8g，0. 058mol)的混合 液，在10~15°C搅拌反应3h，加20%氯化钠水溶液30ml，分液，乙腈相减压浓缩，残留物经 硅胶柱色谱[流动相：乙酸乙酯-石油醚（1:5)]分离得化合物III (14. lg，收率73. 7% )。
[0025] 实施例2 :式II化合物的制备
[0026] 方法一：
[0027] 将化合物III (8g，0. 022mol)和N, N-二甲基甲酰胺50ml混合搅拌，降温至-5~ 〇 °C，依次滴加三乙胺（3. 9g，0? 039mol)和乙酸酐（4g，0? 039mol)，反应4h，加入水 250ml和乙酸乙酯150ml，分液，乙酸乙酯相用10 %食盐水洗涤，减压浓缩，残留物经硅 胶柱色谱[流动相：乙酸乙酯-石油醚（1:5)]分离得化合物IV ^.5g，收率72. 1% )， 纯度98.6%。￡51-]\^(111/2):410.1[]\1+11]+;111-匪1?(50冊1^，〇0(：1 3)8:7.46(111，111)， 7. 36 (m，1H)，7. 21 (m，1H)，7. 18 (m，1H)，6. 27 (s，1H)，4. 77 (s，1H)，3. 56 ~3. 47 (m，4H)， 2. 90 (m，1H)，2. 81 (t，2H)，2. 73 (m，1H)，2. 72 ~2. 68 (m，2H)，2. 28 (s，3H)，2. 02 (m，2H); 13C-NMR(500MHz，CDCl3) S :206. 5,167. 7,161. 3,149. 7,130. 6,130. 3,129. 1，125. 7,124. 6， 121. 4,116. 0,112. 0,70. 8,50. 5,48. 4,44. 2,36. 7,26. 4,24. 9,20. 7〇
[0028] 方法二：
[0029] 将化合物III (10g，0? 027mol)和乙腈50ml混合搅拌，降温至0~5°C，依次滴加 三乙胺（4.9g，0.049mol)和乙酸酐（5g，0.049mol)，反应2h，减压浓缩除去溶剂，残留物加 入水100mL和乙酸乙酯200ml，搅拌，分液，乙酸乙酯相用10%氯化钠水溶液洗涤，减压浓 缩，残留物经硅胶柱色谱[流动相：乙酸乙酯-石油醚（1:5)]分离得化合物IV (8. lg，收率 73. 2% )，纯度 98. 5%。
【主权项】
1. 一种普拉格雷类似物IV的制备方法，其特征在于包括步骤如下： 步骤（1):将化合物I先与三甲基氯硅烷反应后再与化合物II反应，然后进行脱保护 基反应得到化合物III; 步骤（2)将化合物III与乙酸酐反应得到式化合物IV，反应路线如下所示：2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1)的反应在反应溶剂A存在下 进行，所述的反应溶剂A为二氯甲烷、乙腈中的一种或多种。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在反应过程中加入有机碱试剂，所述 有机碱试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于投料顺序为：化合物I和反应溶剂A 混合、搅拌，加入第一份有机碱试剂后，加入三甲基氯硅烷，再加入第二份有机碱试剂，最后 加入化合物II和第三份有机碱试剂的混合液。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述第一份有机碱试剂与化合物I的 投料量摩尔比优选为1:1 ;第二份有机碱试剂与三甲基氯硅烷的投料量摩尔比优选为1:1 ; 第三份有机碱试剂与化合物I的投料量摩尔比优选为2:1~1:1，更优选为1. 1:1。6. 根据权利要求1-5所述的制备方法，其特征在于步骤（1)的反应温度为-15~40°C， 优选-5~15°C，最优选0~15°C。7. 根据权利要求1-5所述的制备方法，其特征在于步骤（1)的反应时间为0. 5~24小 时，优选3-10小时。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2)在反应溶剂B存在下反应，所 述的反应溶剂B为N，N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2)的反应温度为-10~20°C， 优选_5~5 °C。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2)的反应时间为0. 5~24小 时。
【专利摘要】本发明涉及一种普拉格雷类似物的制备方法，其制备方法是将化合物Ⅰ先与三甲基氯硅烷反应后再与化合物Ⅱ反应，然后脱保护基得到化合物Ⅲ；将化合物Ⅲ与乙酸酐反应得到化合物Ⅳ。化合物Ⅳ可作为盐酸普拉格雷的有关物质检测用对照品，用于盐酸普拉格雷的原料或制剂的纯度控制。。
【IPC分类】C07D495/04
【公开号】CN105085541
【申请号】CN201410191364
【发明人】杨新华, 黄常康, 丁磊, 林成刚, 林巧平
【申请人】江苏先声药业有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年5月7日