一种聚合物、制备方法及聚n-异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束的制作方法

文档序号:9365987阅读:1034来源:国知局
一种聚合物、制备方法及聚n-异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于铕配合物领域,具体涉及一种聚合物、制备方法及聚N-异丙基丙烯酰 胺铕配合物胶束。
【背景技术】
[0002] 聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)在温度敏感性聚合物中是研究最多的一种聚合 物,是由于其最低临界溶解温度(LCST,32°C)较接近人体温度。在稀的水溶液中,PNIPAM均 聚物会在32°C经历一个相转变,即在1_2°C很窄的温度变化范围内,发生单链与熔融球间 的相转变行为。研究表明,将PNIPAM接枝到一个平面或是球面上会得到很多实际的应用, 比如药物传输、溶质分离、酶催化载体以及蛋白质吸附等,都是利用PNIPAM的温度敏感性, 调节PNIPAM层的厚度及其渗透性,从而实现其潜在的应用价值。因此有关研究接枝在平面 或是球面上的PNIPAM链段的构象变化,在理论和实际应用上都有着很重要的意义,也成为 近年来的一个研究热点。
[0003]智能聚合物材料(环境敏感型聚合物、刺激响应型聚合物)作为新型功能材料已 成为当今研究的热点。其中的聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM),因其良好的热敏性,即在 水溶液或水凝胶的温度在LCST附近时,它的溶胀性能和其他相关性能会发生改变,而使它 在细胞和酶固化,药物控释和基因传递,生物催化剂和物质的分离、提纯等领域有广泛的应 用。一直以来,人们对聚N-异丙基丙烯酰胺的制备及性能研究做了大量的工作,主要集中 在将聚合物的末端引入各种功能性基团,形成嵌段聚合物从而改变温敏性聚合物的最低临 界溶解温度(LCST),或者将N-异丙基丙烯酰胺与某种单体发生共聚合反应,形成共聚物从 而改变聚合物的温敏性等方面。通常亲水化修饰的PNIPAM将使其LCST升高,疏水化修饰 的PNIPAM将使其LCST下降。
[0004] 最近几年,众多研究者开始关注聚合物纳米载体对药物的控制释放这一热点领 域。通常情况下,载体中的药物可以通过扩散或载体降解达到释放,这个过程可以持续数 周,甚至数周。利用纳米载体对药物进行控制释放有利于药物的有效利用,更重要的是提供 最佳疗效,为受药者减轻了很大的痛苦。另一方面,很多抗肿瘤药物(如紫杉醇(PTX)、阿霉 素(DOX)以及5-氟尿嘧啶(5-FU)等)在临床使用中由于其较差的水溶性严重影响疗效,提 高这些药物的水溶性足该领域研究者的首要任务。据报道,脂质体、微球、纳米粒、乳液、环 糊粘合物以及聚合物胶束等方法均被用来进行憎水性药物的增溶。其中,两来嵌段共聚物 自组装形成的载药胶束是热力学、动力学稳定的体系,能够实现增溶药物、延长药物半衰期 以及增强对肿瘤细胞的靶向性等优势,使得共聚物胶束成为难溶性药物理想的输送系统。
[0005] 两亲性嵌段共聚物在水溶液中自组装成以疏水嵌段为核和亲水嵌段为壳的 核-壳结构胶束,疏水性药物则依靠胶束内核间的疏水性相互作用而进入胶束内部,而亲 水性的壳层可使胶束溶于水中,因此这种方法可有效增溶疏水性药物,增强这些药物分子 在临床中的药效,减小副作用。
[0006] 最近几年来,双重响应性纳米载体已经成为一种可控行药物输送体系,聚乙二醇 是一种在少数聚合物中被美国食品和药品监督管理局所批准使用的生物医学材料,而具有 pH敏感性和质子海绵效应的聚甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯已经成为一种被广泛研究的 生物医学材料。通过在选择性溶剂中自组装形成胶束很简单,但是所获得的胶束是不稳定 的,容易受pH.、溶剂、温度以及离子强度的影响,因此需要一种合成稳定胶束的方法,在近 几年来交联技术为胶束的稳定化提供了一种方法,如二硫键的氧化还原交联,胶束的核交 联以及壳交联等。
[0007] 原子转移自由基聚合(ATRP),它是目前一直处于热点的活性自由基聚合技术。它 借鉴有机合成中广泛使用的原子转移自由基加成反应思路,通过平衡反应使聚合体系自由 基处于很低的浓度,有效地降低了自由基间的偶合终止反应,最终使聚合反应达到可控的 目的。
[0008] ATRP引发体系由引发剂、催化剂和配体三部分组成。
[0009] (1)引发剂:所有Ct位上含有诱导或共辄基团的卤代烷都能引发ATRP反应。目 前已知的比较典型的ATRP引发剂主要有a-卤代苯基化合物,如a-氯代苯乙烷、a-溴 代苯乙烷、a-苄基溴等;a-卤代羰基化合物,如a-氯丙酸乙酯、a-溴丙酸乙酯、a-溴 代异丁酸乙酯等;a-卤代氰基化合物,如a-氯乙氰、a-氯丙氰等;多卤化物,如四氯化 碳、氯仿等。
[0010] ⑵催化剂和配体:催化剂是含有过渡金属化合物与N,0,P等强配体所组成的络 合物,其中心离子易发生氧化还原反应,通过建立快速的氧化还原可逆平衡,使增长活性种 变为休眠种。配体也称为配位剂,主要作用是与过渡金属(铜、铁、镍等)形成络合物,使其 溶于溶剂,调整中心金属的氧化还原电位,当金属离子氧化态改变时,配位数随之增减,建 立原子转移的动态平衡。
[0011] ATRP的独特之处在于使用了有机卤代物作引发剂,并用过渡金属催化剂或退化转 移的方式使链增长,自由基被可逆钝化成休眠种,有效抑制了自由基之间的双基终止反应, 其相对分子量可控制在10000~100000之间,其分子量分布为1. 05~1. 70。

【发明内容】

[0012] 本发明提供一种聚合物、制备方法及聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束,该铕配 合物胶束具有良好的温敏性和PH敏感性,可作为药物输送载体使用。
[0013] 本发明首先提供一种聚合物,该聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰 胺-聚甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯聚合物,其结构式如式I所示:
[0014]
[0015] 式I中,m= 14 ~110,n= 2 ~35。
[0016] 本发明还提供一种聚合物的制备方法,该方法包括:
[0017] 步骤一:将a-卤代酰卤和聚乙二醇单甲醚反应,得到ATRP引发剂mPEG23-X,其中 X为卤素;
[0018] 步骤二:在Cu(I)X有机配体催化体系中,将步骤一得到的ATRP引发剂mPEG23-X和 N-异丙基丙烯酰胺反应,得到聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺。
[0019] 步骤三:在Cu(I)X有机配体催化体系中,将步骤二得到的聚乙二醇单甲醚-聚 N-异丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯反应,得到聚合物聚乙二醇单甲醚-聚 N-异丙基丙烯酰胺-聚甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯。
[0020] 优选的是,所述的步骤一中a-卤代酰卤为2-溴异丁酰溴。
[0021] 优选的是,所述的a-卤代酰卤和聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1:1。
[0022] 优选的是,所述的ATRP引发剂HiPEG23-X和N-异丙基丙烯酰胺的摩尔比为 1:(80-100)〇
[0023] 优选的是,所述的聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸N,N-二 乙氨基乙酯的摩尔比为1: (50-100)。
[0024] 优选的是,所述的Cu(I)X有机配体催化体系中,Cu(I)X为CuCl,有机配体为三 (2-二甲基氨基乙基)胺。
[0025] 本发明还提供一种聚-N异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束,结构式如式II所示:
[0026]
[0027] 其中,m= 14 ~110,n= 2 ~35。
[0028] 本发明还提供一种聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束的制备方法,包括:将聚乙 二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-聚甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯与EuCl3反应,得 到聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束。
[0029] 优选的是,所述的聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-聚甲基丙烯酸N,N-二 乙氨基乙酯和Eu3+的质量比为1: (0. 08-0. 4)。
[0030] 本发明的有益效果
[0031] 本发明首先提供一种聚合物,该聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰 胺-聚甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯,结构式如式I所示,其简式为:mPEG23-PNIPAM-PDEA, 式中:mPEG23为聚乙二醇单甲醚,PNIPAM为聚N-异丙基丙烯酰胺,TOEA为聚甲基丙烯酸 N,N-二乙氨基乙酯;聚合反应活性可控,聚合物的LCST与人体体温相适应,聚合物在体外 低于LCST时,PNIPAM链段与水发生氢键作用而溶于水,在体内高于LCST时,氢键作用减 弱,同时疏水基团之间的结合力增强,收缩成纳米微凝胶将疏水性的药物包裹在胶束内,由 于mPEG23-0H良好的生物相容性和水溶性,交联的胶束可以稳定的分散在血液等人体体液 中;PDEA是一种聚弱碱,在酸性溶液中有良好的溶解性,在碱性环境中则表现为疏水性,具 有pH相应性。本发明聚合物的制备方法简单,原料易得;
[0032] 本发明还提供一种聚-N异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束,结构式如式II所示,由于 聚合物mPEG23-PNIPAM-PDEA具有良好的温敏性和pH敏感性,在制备成铕配合物胶束后,可 以作为药物输送载体使用,人体肿瘤组织附近的体液呈酸性,在体内的酸性环境中,PDEA的 叔胺基团被质子化,表现为亲水性,从而使胶束溶胀,药物分子从胶束中释放进入肿瘤细胞 中,有效杀死肿瘤细胞,因此表现出肿瘤细胞靶向性,避免药物全身分布。
【附图说明】
[0033] 图1为实施例1得到的聚合物的红外光谱图;
[0034] 图2为实施例1得到的聚合物的核磁氢谱图;
[0035] 图3为实施例1得到的聚合物的最低临界溶解温度(LCST)图;
[0036]图4为实施例4得到的聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束粒径随温度的变化曲 线图;
[0037]图5为实施例4得到的聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物
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