抗病毒吲哚并[2,3-b]喹喔啉的制作方法
【专利说明】抗病毒吲哚并[2,3-6]喹喔啉
[0001] 发明技术领域 本发明涉及吲哚并喹喔啉衍生物、其制备方法以及其药物用途。具体而言，本发明涉及 新吲哚并喹喔啉衍生物及其在治疗病毒感染中的用途。
[0002] 发明背景 众所周知，病毒是人和动物中许多有时危及生命的疾病的发病原因。例如，疱疹病毒 例如1型单纯疱疹（HSV-I)、2型单纯疱疹（HSV-2)、巨细胞病毒（CMV)、埃-巴二氏病毒 (Epstein-Barrvirus，EBV)、水痘带状疱疹病毒（VZV)和人疱疹病毒6(HHV6)与许多常见 的病毒疾病相联。
[0003] 在初次感染单纯疱疹后，在患者余生中该病毒在感觉神经细胞中建立潜伏并且随 后可能发生反复的病毒再活化。在神经细胞中再活化之后，病毒经由神经传输到皮肤且随 后产生损伤。在病毒复制爆发后，将紧随着炎症。炎症造成与疱疹病毒复发相关联的症状 例如发红、肿胀、搔痒和疼痛以及损伤。
[0004] 单纯疱疹病毒可分成两种血清型：1型HSV(HSV-I)和2型HSV(HSV-2)，其临床表 现为从良性自限性口面和生殖器感染到潜在危及生命的病状例如脑炎和全身性新生儿感 染。口面HSV感染主要由HSV-I引起，其在例如童年初次感染之后变为潜伏。在再活化之 后，发生复发性口面HSV感染，更常称为唇疱疹（coldsore)。大约一半的患者经历早期症 状，例如在后续损伤部位处的疼痛、灼烧或搔痒感。病状一般快速自限，且典型发作的愈合 时间为初期症状后约10天。早期引发嘴唇处的病毒复制，且在再活化开始之后24小时达 到最大病毒负载。随后病毒浓度急剧降低，且通常病毒在该开始之后70-80小时无法分离。
[0005] 生殖器HSV感染的临床表现类似于口面感染，有一些重要的例外。生殖器HSV感 染最常由HSV-2引起，且在初次感染后病毒将潜伏地感染感觉或自主神经节。再活化将在 生殖器上或附近生成局部的复发性损伤，这是疱疹感染的特征。
[0006] 水痘-带状疱疹病毒（VZV)的初次感染引起水痘。与HSV相似，VZV在初次感染 后变为潜伏，且可在以后的寿命期间活化成为带状疱疹。带状疱疹通常导致皮疹和强烈的 急性疼痛。在30%的患者中，疼痛可能延长，且在皮疹已消除后持续几周或几个月，或者甚 至可能持续终身。除了黏液或皮肤表现以外，HSV和VZV还可引起眼的角膜炎。这种病状 也是复发性的，且可致盲。
[0007] 存在许多具有对抗人疱疹病毒的活性的抗病毒剂。但是，迄今为止临床成功治 疗复发性疱疹病毒感染只是有限的，且仍然无法治愈疱疹。使用各种抗病毒剂获得了不 同的成功，例如：阿昔洛韦（acyclovir,aciclovir)、伐昔洛韦（valacyclovir)、泛昔洛 韦（famciclovir)和喷昔洛韦（penciclovir)。例如，用于局部施用的阿昔洛韦的霜剂由 Ranbaxy以通用名称Zovirax销售。
[0008]PCT申请WO2005/123741公开了通式（I)的烷基取代的吲哚并喹喔啉及其药学上 可接受的盐：
其中R1为氢或代表选自例如氯、氟、溴的卤素、低级烷基/烷氧基、羟基、三氟甲基、三 氯甲基、三氟甲氧基的在位置7-10处的一个或多个类似或不同的取代基，R2代表类似或不 同的C1-C4烷基取代基，X为CO或CH2,Y为OH、NH2、NH-(CH2)n-R3,其中R3代表低级烷基、 OH、NH2、NHR4或NR5R6,其中R4、R5和R6独立地为低级烷基或环烷基且n为2-4的整数，条件 是，当X为CH2时，Y为OH或NH-(CH2)n-0H。据称所述化合物可用于预防和/或治疗自身免 疫疾病。
[0009] 并且已经描述了一些吲哚并喹喔啉作为抗病毒物质使用。因此，在W087/04436 中，示出了例如2,3-二甲基-6-沉^二甲基氨基乙基）-611-吲哚并（2,3-13)喹喔啉 (B-220)的许多吲哚并喹喔啉抗1型单纯疱疹病毒和2型单纯疱疹病毒的抗病毒效果。
[0010] WO2012/110631公开了用于局部施用的包含在药学上可接受的载体中的B-220 或其药学上可接受的盐的药物组合物。该组合物可用于治疗哺乳动物受试者中皮肤或粘膜 的疱疹病毒感染。
[0011] 然而，仍然存在用于原发性和复发性疱疹感染的有效药物和治疗方法的需要。
[0012] 发明概述 根据第一方面，提供了用于治疗疱疹病毒感染的根据式（I)的化合物：
其中： m为0-4的整数；n为0-4的整数； P为1-4的整数；q为〇或1 ; X为C=0、C=S或CH2; R1各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷 氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基和0H，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任 选被至少一个卤素取代； R2各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷 氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基和0H，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任 选被至少一个卤素取代； R3为OH、NH2、NHR4、NR4R5或（NR4R5R6)+Y; R4选自C1-C6烷基； R5选自C1-C6烷基； R6选自任选被卤素或OH取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；和C2-C6炔基； Y为药学上可接受的阴离子； 及其药学上可接受的盐； 条件是，如果X为012且q为0,则R3为OH或（NR3R4R5) +Y。
[0013] 在一个特定实施方案中，提供了局部施用到罹患特别是口面型的原发或复发性疱 疹病毒感染的哺乳动物受试者的式（I)化合物。
[0014] 根据另一方面，提供了如上文定义的化合物用于制造用于治疗疱疹病毒感染的药 物的用途。
[0015] 在一个实施方案中，如果X为CHdq为0,则R3为（NR3R4R5)+Y。
[0016] 在另一实施方案中，如果X为CH2且q为0,则1?3为011。
[0017] -些式⑴化合物为新的，且因此，一方面，提供了式⑴化合物
其中 m为0-4的整数；n为0-4的整数； P为1-4的整数；q为〇或1 ; X为C=0、C=S或CH2; R1各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷 氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基和0H，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任 选被至少一个卤素取代； R2各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷 氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基和0H，任何烷基、烯基、炔基或环烷基任 选被至少一个卤素取代； R3为OH、NH2、NHR4、NR4R5或（NR4R5R6)+Y; R4选自C1-C6烷基； R5选自C1-C6烷基； R6选自任选被卤素或OH取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；和C2-C6炔基； Y为药学上可接受的阴离子； 及其药学上可接受的盐； 条件是，如果R3与（NR3R4R5) +Y不同，则X为C=S。
[0018] 根据又一方面，提供了包含根据如上文定义的式（I)的化合物以及至少一种药学 上可接受的赋形剂的药物组合物，限制条件是，如果R3与（NR3R4R5) +Y不同，则X为C=S。
[0019] 在一个实施方案中，所述药物组合物为适合治疗例如疱疹病毒感染的病毒感染的 抗病毒组合物。
[0020] 在一个特定实施方案中，本发明的组合物可用于局部施用到罹患特别是口面型的 原发或复发性疱疹病毒感染的哺乳动物受试者。
[0021] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物另外包含至少一种适于局部施用的另外 治疗活性成分。
[0022] 根据一方面，本发明涉及用于通过局部施用其治疗有效剂量到哺乳动物受试者的 皮肤和/或粘膜而用于治疗所述哺乳动物受试者的皮肤或粘膜的疱疹病毒感染的如本文 定义的式（I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0023] 根据另一方面，本发明涉及预防性和/或治愈性治疗在哺乳动物受试者中的皮肤 或粘膜的疱疹病毒感染的方法，其包括局部施用治疗有效剂量的如本文定义的式（I)化合 物或其药学上可接受的盐。
[0024] 在一个实施方案中，所述方法还包括组合或依次地局部施用至少一种例如选自抗 病毒剂、抗生素、麻醉剂、镇痛剂、抗炎剂和消炎剂的适合局部施用的另外药学活性成分。
[0025] 本发明的另外方面以及其实施方案如下文描述且如在权利要求书中定义。
[0026] 附图简述 图1为示出在分别用本发明化合物和阿昔洛韦（Acyclovir)治疗的感染HSV-I的THCEC细胞中的病毒滴度（l〇g1QPFU/ml)的条形图。
[0027] 发明详述 在下文描述中，除非另外指出或从上下文中显而易见，否则对式（I)化合物的任何提 及还应该看作是提及其任何实施方案的化合物，例如，如由式（Ia)-(Is)所表示。
[0028] 此外，除非另外指出或从上下文中显而易见，以下定义将贯穿本说明书和随附权 利要求书适用。
[0029] "药学上可接受的"是指可用于制备如下药物组合物，其通常为安全、无毒且既不 是生物学上不合需要的也不是别的方式不合需要的并且包括可用于兽医用途以及人类医 药用途。
[0030] 本文使用的"治疗"包括预防列举的病症或病状，或者病症一旦确立，则缓解或消 除该病症。
[0031] "有效量"是指对所治疗的受试者赋予治疗效果的化合物的量。治疗效果可为客观 的（即，可通过某一试验或标示物测量）或主观的（即，受试者给出效果的指示或感觉到效 果）。
[0032] 除非另外陈述或指示，否则术语"C1-6烷基"表示具有1-6个碳原子的直链或支链 烷基。根据本发明的这样的C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基和直链和支链戊基和己基。
[0033] "被至少一个卤素取代的烷基"意指式CnXpH(2n+1p)_的烷基，其中Xp是指置换烷基 CnH2n+1-的相同或不同碳原子处的p个氢原子的p个独立选择的卤素原子如氟。被至少一个 卤素取代的烷基