Vegfr1抗体的治疗性用图

文档序号:9382466阅读:685来源:国知局
Vegfr1抗体的治疗性用图
【专利说明】VEGFR1抗体的治疗性用途
[0001] 本发明涉及医学领域。更具体地,本发明涉及可以利用VEGFRl抗体在患者中治疗 慢性肾脏疾病(CKD)和/或更具体地糖尿病性肾病(也称作糖尿病性肾脏疾病)的方法。
[0002] 血管内皮生长因子受体-1(VEGFR-1,也称作Flt-I,SEQIDNO: 1)是VEGF家族蛋 白的三种酪氨酸激酶受体(VEGFRUVEGFR2和VEGFR3)之一。VEGF家族由一组结构上相关 的糖蛋白组成,所述糖蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(PlGF)。 VEGF蛋白通过与三种VEGF受体的胞外免疫球蛋白样结构域选择性结合,发挥多种生物学 作用及病理作用。VEGF-A对VEGFRl和VEGFR2具有高亲和力,而VEGF-B和PlGF选择性地 与VEGFRl结合。VEGF-A/VEGFR2,分别作为配体和受体,在血管-生血管生物途径的信号传 导中发挥主要作用。VEGFRl和可溶形式的VEGFRU也称作sFlt-1)已经由某些小组建议发 挥诱饵受体作用,掩蔽VEGF-A,并防止它与其促血管生成作用更强的配偶体VEGFR2结合。
[0003]VEGF信号传导是对血管发生、血管生成、血管内稳态、炎症必需的,并且因此已 经与几种人类疾病关联,所述人类疾病包括癌症、糖尿病并发症、心血管疾病和慢性炎症。 VEGF系统还在维持肾功能方面发挥至关重要的作用。尽管已经在一些研究中显示VEGF-A 对肾脏具有保护作用,但是也已经显示肾脏对VEGF-A的作用极端敏感。已经显示肾损 伤在人类中用VEGF-A单克隆抗体抑制VEGF-A水平时出现(Eremina等人,(2008)NEJM 358:1129),并且在过量表达VEGF-A的小鼠中肾小球内VEGF-A水平升高时也出现(Veron 等人,(2010)KidneyIntl77:989,和Hakroush等人,(2009)AmJPathol175:1883)。
[0004] 从VEGF-A的生物学研究中,已经提出用VEGF-A治疗可能有害于患有糖尿病、动 脉粥样硬化或脓毒症的患者;这些均是作为CKD病因或并发症的情况。升高的VEGF-A水 平也已经与糖尿病性肾病相关(Cha等人,(2000)KidneyIntlSupp77:S104和Hovind 等人,(2000)KidneyIntlSupp75:S56)。用VEGF-A抗体减少VEGF-A显示在 2 型糖尿 病小鼠模型中改善肾小球肥大和白蛋白尿(糖尿病性肾病的两种标志物)(deVriese等 人,(2001)JAMSocN印hoi12:993 和Flyvbjerg等人,(2002)Diabetes51:3090)。
[0005]sFlt-1是分泌形式的VEGFRl,其源自VEGFRl基因的剪接变体。sFlt-1具有保留 的配体结合活性,并且已经与可用于经VEGFR-2信号传导的VEGF-A的量相关。已经研究了 糖尿病性肾病中活性sFlt-1的量,但是结果尚不一致。
[0006]CKD以进行性肾功能损失为特征。糖尿病性肾病(也称作糖尿病性肾脏疾病)是 一个类型的CKD,并且是糖尿病的慢性并发症。白蛋白尿增加和逐步、进行性肾功能损失是 人糖尿病性肾病中的主要表现。减低的肾功能导致血液肌酸酐和血尿素氮(BUN)增加。糖 尿病、高血压和肾小球肾炎是CKD的最常见病因。CKD患者随时间推移出现白蛋白尿、蛋白 尿、血清肌酸酐和肾组织病理损害的增加。对于许多患者,逐步恶化的CKD演进成终末期肾 病(ERSD),需要透析或肾移植。已经估计约45%的ERSD患者患有作为其CKD病因的2型 糖尿病。肾小球滤过率(GFR)用来对患者的CKD严重程度分类,较低GFR对应于更严重的 CKD。减低患者中GFR下降的速率预计延迟或阻止ESRD发展。使用血管紧张素转化酶抑制 剂或血管紧张素II受体拮抗剂作为现行医护标准以减慢CKD进展成ERSD,但是已经显示这 些药物不足以终止最终进展至透析。
[0007]WO2006/055809公开了VEGFRl抗体在多种癌异体移植模型中的活性。还公开了 对抗某些不形成肿瘤的生血管疾病(如胰岛素依赖性糖尿病和自身免疫肾炎)的活性。然 而,迄今,尚未教导或提出靶向VEGFRl的抗体用于糖尿病性肾病或其他形式的进行性CKD 的治疗用途。
[0008] 仍需要提供治疗CKD的替代方法。尤其,仍需要提供治疗糖尿病性肾病的方法。
[0009] 因此,本发明提供一种治疗患者中慢性肾脏疾病的方法,所述方法包括向该患者 施用有效量的VEGFRl抗体。在另一个实施方案中,本发明提供一种治疗患者中慢性肾脏疾 病的方法,所述方法包括向该患者施用有效量的VEGFRl抗体,其中慢性肾脏疾病由糖尿病 引起。更具体地,将本发明的方法提供给处于慢性肾脏疾病3期或4期的患者。
[0010] 在一个实施方案中,本发明提供一种治疗患者中慢性肾脏疾病的方法,包括向有 需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体,其中慢性肾脏疾病是糖尿病性肾病。在另一个实施 方案中,本发明提供一种治疗患者中慢性肾脏疾病的方法,所述方法包括向有需要的患者 施用有效量的VEGFRl抗体,其中慢性肾脏疾病是局灶性节段性肾小球硬化。在一个实施方 案中,本发明提供一种治疗患者中慢性肾脏疾病的方法,所述方法包括向有需要的患者施 用有效量的VEGFRl抗体,其中慢性肾脏疾病是肾病综合征。
[0011] 在一个实施方案中,本发明提供一种减少患者中蛋白尿的方法,所述方法包括向 有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体。在又一个实施方案中,本发明提供一种减少患者 中蛋白尿的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体,其中蛋白尿由 慢性肾脏疾病引起。在又一个实施方案中,本发明提供一种减少患者中蛋白尿的方法,所述 方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体,其中蛋白尿由糖尿病性肾病引起。
[0012] 在一个实施方案中,本发明提供一种减少患者中白蛋白尿的方法,所述方法包括 向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体。在又一个实施方案中,本发明提供一种减少患 者中白蛋白尿的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体,其中白蛋 白尿由慢性肾脏疾病引起。在又一个实施方案中,本发明提供一种减少患者中白蛋白尿的 方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体,其中白蛋白尿由糖尿病性 肾病引起。
[0013] 在一个实施方案中,本发明提供一种减少患者中由血清肌酸酐升高反映的肾小球 滤过率(GFR)损失的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体。在一 个实施方案中,本发明提供一种在患者中保护免遭肾组织病理损害的方法,所述方法包括 向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体。
[0014] 在一个实施方案中,本发明提供一种延缓患者中血尿素氮(BUN)升高的速率的方 法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体。
[0015] 在一个实施方案中,本发明提供一种延缓患者中进展成ESRD的速率的方法,所述 方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体。在一个实施方案中,本发明提供一种 在患者中延迟进展成ESRD的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗 体,其中延迟进展成ESRD至少12个月。在一个实施方案中,本发明提供一种在患者中延迟 进展成ESRD的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体,其中延迟进 展成ESRD至少24个月。在一个实施方案中,本发明提供一种在患者中延缓至血清肌酸酐 加倍时间的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体。在一个实施方 案中,本发明提供一种在患者中延长至GFR降低30%时间的方法,所述方法包括向有需要 的患者施用有效量的VEGFRl抗体。
[0016] 在一个实施方案中,本发明提供减少游离(未结合型)sFLt-1的方法,所述方法包 括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体,其中患者患有慢性肾脏疾病。在一个实施方 案中,本发明提供了减少sFLt-1发送信号和/或结合其他蛋白质的能力的方法,所述方法 包括向有需要的患者施用有效量的VEGFRl抗体,其中患者患有慢性肾脏疾病。
[0017] 在一个实施方案中,本发明提供用于治疗慢性肾脏疾病的VEGFRl抗体。在又一个 实施方案中,本发明提供用于治疗慢性肾脏疾病的VEGFRl抗体,其中慢性肾脏疾病由糖尿 病引起。更具体地,本发明提供用于治疗慢性肾脏疾病的VEGFRl抗体,其中慢性肾脏疾病 处于3期或4期。
[0018] 在一个实施方案中,本发明提供用于治疗慢性肾脏疾病的VEGFRl抗体,其中慢性 肾脏疾病是糖尿病性肾病。在另一个实施方案中,本发明提供用于治疗慢性肾脏疾病的 VEGFRl抗体,其中慢性肾脏疾病是局灶性节段性肾小球硬化。在另一个实施方案中,本发明 提供用于治疗慢性肾脏疾病的VEGFRl抗体,其中慢性肾脏疾病是肾病综合征。
[0019] 在一个实施方案中,本发明提供用于减少蛋白尿的VEGFRl抗体。在又一个实施方 案中,本发明提供用于减少蛋白尿的VEGFRl抗体,其中蛋白尿由慢性肾脏疾病引起。在又 一个实施方案中,本发明提供用于减少蛋白尿的VEGFRl抗体,其中蛋白尿由糖尿病性肾病 引起。
[0020] 在一个实施方案中,本发明提供用于减少白蛋白尿的VEGFRl抗体。在又一个实 施方案中,本发明提供用于减少白蛋白尿的VEGFRl抗体,其中白蛋白尿由糖尿病性肾病引 起。在又一个实施方案中,本发明提供用于减少白蛋白尿的VEGFRl抗体,其中白蛋白尿由 糖尿病性肾病引起。
[0021] 在一个实施方案中,本发明提供用于减少由血清肌酸酐升高反映的肾小球滤过率 (GFR)损失的VEGFRl抗体。在一个实施方案中,本发明提供用于保护免遭肾组织病理损害 的VEGFRl抗体。
[0022] 在一个实施方案中,本发明提供用于延缓血尿素氮(BUN)升高速率的VEGFRl抗 体。
[0023] 在一个实施方案中,本发明提供用于延缓进展成ESRD的速率的VEGFRl抗体。在 一个实施方案中,本发明提供用于延迟进展成ESRD的VEGFRl抗体,其中延迟进展成ESRD 至少12个月。在一个实施方案中,本发明提供用于延迟进展成ESRD的VEGFRl抗体,其中 延迟进展成ESRD至少24个月。在一个实施方案中,本发明提供用于延缓至血清肌酸酐加 倍时间的VEGFRl抗体。在一个实施方案中,本发明提供用于延长至GFR降低30%时间的 VEGFRl抗体。
[0024] 在一个实施方案中,本发明提供用于减少游离(未结合型)sFLt-1的VEGFRl抗 体。在一个实施方案中,本发明提供用于减少sFLt-1发送信号和/或结合其他蛋白质的能 力的VEGFRl抗体。
[0025] 在一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于治疗慢性肾脏疾病的药物 的用途。在一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于治疗慢性肾脏疾病的药物的 用途,其中慢性肾脏疾病由糖尿病引起。更具体地,本发明提供VEGFRl抗体制造用于治疗 慢性肾脏疾病的药物的用途,其中慢性肾脏疾病处于3期或4期。
[0026] 在一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于治疗慢性肾脏疾病的药物 的用途,其中慢性肾脏疾病是糖尿病性肾病。在另一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗 体制造用于治疗慢性肾脏疾病的药物的用途,其中慢性肾脏疾病是局灶性节段性肾小球硬 化。在另一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于治疗慢性肾脏疾病的药物的用 途,其中慢性肾脏疾病是肾病综合征。
[0027] 在一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于减少蛋白尿的药物的用途。 在又一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于减少蛋白尿的药物的用途,其中蛋 白尿由慢性肾脏疾病引起。在又一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于减少蛋 白尿的药物的用途,其中蛋白尿由糖尿病性肾病引起。
[0028] 在一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于减少白蛋白尿的药物的用 途。在又一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于减少白蛋白尿的药物的用途, 其中白蛋白尿由慢性肾脏疾病引起。在又一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用 于减少白蛋白尿的药物的用途,其中白蛋白尿由糖尿病性肾病引起。
[0029] 在一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于减少由血清肌酸酐升高反 映的肾小球滤过率(GFR)损失的药物的用途。在一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体 制造用于保护免遭肾组织病理损害的药物的用途。
[0030] 在一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于延缓血尿素氮(BUN)升高速 率的药物的用途。
[0031] 在一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于延缓进展成ESRD的速率的 药物的用途。在一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于延迟进展成ESRD的药 物的用途,其中延迟进展成ESRD至少12个月。在一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗 体制造用于延迟进展成ESRD的药物的用途,其中延迟进展成ESRD至少24个月。在一个实 施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于延缓至血清肌酸酐加倍时间的药物的用途。在 一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于延长至GFR降低30%时间的药物的用 途。
[0032] 在一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于减少游离(未结合型) sFLt-1的药物的用途。在一个实施方案中,本发明提供VEGFRl抗体制造用于减少sFLt-1 发送信号和/或结合其他蛋白质的能力的药物的用途。
[0033] 本发明还提供一种治疗患者中慢性肾脏疾病的方法,所述方法包括与护理标准同 时或依次组合施用如本文所述的VEGFRl抗体。本发明还提供用于治疗慢性肾脏疾病的 VEGFRl抗体,包括与护理标准同时或依次组合施用。
[0034] 本发明还提供一种治疗患者中
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