一种生产格列本脲的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，尤其涉及一种生产格列本脲的精制方法。
【背景技术】
[0002] 格列本脲作为第二代磺酰脲类口服降糖药的第一个代表药物，于1969年在欧洲 首次上市。化学名称：N- [2- [4-[[[(环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲 氧基-5-氯苯甲酰胺。格列本脲主要以磺酰胺为起始原料，化学反应过程分为二缩反应、复 合反应、脱醇反应和精制四步。反应式如下：
[0003]
[0004] 其中上面所述中：
[0005] I为二缩反应，II为复合反应，III为脱醇反应。目标产物为格列本脲。
[0006] 第二代磺脲类降糖药具有降糖作用强、不良反应少，失效率低等优势。格列本脲是 最早应用于临床的第二代磺脲类药物，其降糖效果强、半衰期长，第二代药物总体上比第一 代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低，格列本脲已被列入国家基本药物， 主要适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度II型糖尿病，病人胰岛0细胞有一定的分 泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。但是格列本脲的提纯比较复杂，且收率比较低，严重 影响产品的质量与品质，同时降低的产品的收益，使得市场的竞争力减弱。
【发明内容】
[0007] 针对上述问题，本发明目的在于提供一种生产格列本脲的精制方法，主要是通过 调节pH值，改变体系的酸碱度，从而将格列本脲中的杂质析出，将格列本脲进行纯化精制。
[0008] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：
[0009]-种生产格列本脲的精制方法，其特征在于，其操作步骤为：
[0010] 将甲醇倒入到500L反应罐中，投入格列本脲粗品，搅拌，向溶解高位罐中抽入氨 水，后将滴加氨水至反应罐中溶解物料，调pH至8. 0~9. 0,滴加完毕，降温，将料液进行过 滤至精制罐中，向精制尚位罐内抽入冰醋酸，后将冰醋酸滴加至精制罐中进彳丁重结晶，调pH 至6. 0~7. 0,滴加完毕，过滤，抽干，真空干燥，得到产品格列本脲，外观呈白色或类白色粉 末，杂质0. 25%以下，收率83% -85. 5%。
[0011] 进一步，所述氨水的浓度为10~20%。
[0012] 进一步，所述真空干燥的温度为50~60°C。
[0013] 进一步，所述降温方式采用循环冷却水的方式。
[0014] 本发明的优点在于：本发明提供的方法，简单方便，易于操作重复性强，同时采用 价格低廉的重结晶试剂酸碱，并且易于除去，不会引入新的杂质，同时适用于大量的生产与 投产，制得的产品格列本脲产率高。
【具体实施方式】
[0015] 以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
[0016] 实施例1
[0017] 将甲醇倒入到500L反应罐中，投入格列本脲粗品，搅拌，向溶解高位罐中抽入 10%氨水，后将滴加氨水至反应罐中溶解物料，调pH至8. 0,滴加完毕，降温，将料液进行过 滤至精制罐中，向精制尚位罐内抽入冰醋酸，后将冰醋酸滴加至精制罐中进彳丁重结晶，调pH 至6. 0,滴加完毕过滤，抽干，55°C真空干燥，得到产品格列本脲，外观呈白色或类白色粉末， 杂质0.25%，收率83. 8%。
[0018] 实施例2
[0019] 将甲醇倒入到500L反应罐中，投入格列本脲粗品，搅拌，向溶解高位罐中抽入 10%氨水，后将滴加氨水至反应罐中溶解物料，调pH至8. 0,滴加完毕，降温，将料液进行过 滤至精制罐中，向精制尚位罐内抽入冰醋酸，后将冰醋酸滴加至精制罐中进彳丁重结晶，调pH 至6. 5,滴加完毕过滤，抽干，50°C真空干燥，得到产品格列本脲，外观呈白色或类白色粉末， 杂质0.21%，收率84. 9%。
[0020] 实施例3
[0021] 将甲醇倒入到500L反应罐中，投入格列本脲粗品，搅拌，向溶解高位罐中抽入 15%氨水，后将滴加氨水至反应罐中溶解物料，调pH至8. 0,滴加完毕，降温，将料液进行过 滤至精制罐中，向精制尚位罐内抽入冰醋酸，后将冰醋酸滴加至精制罐中进彳丁重结晶，调pH 至7. 0,滴加完毕过滤，抽干，50°C真空干燥，得到产品格列本脲，外观呈白色或类白色粉末， 杂质0. 21%，收率85%。
[0022] 实施例4
[0023] 将甲醇倒入到500L反应罐中，投入格列本脲粗品，搅拌，向溶解高位罐中抽入 20%氨水，后将滴加氨水至反应罐中溶解物料，调pH至8. 5,滴加完毕，降温，将料液进行过 滤至精制罐中，向精制尚位罐内抽入冰醋酸，后将冰醋酸滴加至精制罐中进彳丁重结晶，调pH 至6. 0,滴加完毕过滤，抽干，55°C真空干燥，得到产品格列本脲，外观呈白色或类白色粉末， 杂质0. 22%，收率84. 5%。
[0024] 实施例5
[0025] 将甲醇倒入到500L反应罐中，投入格列本脲粗品，搅拌，向溶解高位罐中抽入 15%氨水，后将滴加氨水至反应罐中溶解物料，调pH至8. 5,滴加完毕，降温，将料液进行过 滤至精制罐中，向精制尚位罐内抽入冰醋酸，后将冰醋酸滴加至精制罐中进彳丁重结晶，调pH 至7. 0,滴加完毕过滤，抽干，55°C真空干燥，得到产品格列本脲，外观呈白色或类白色粉末， 杂质0. 21%，收率85%。
[0026] 实施例6
[0027] 将甲醇倒入到500L反应罐中，投入格列本脲粗品，搅拌，向溶解高位罐中抽入 20%氨水，后将滴加氨水至反应罐中溶解物料，调pH至9. 0,滴加完毕，降温，将料液进行过 滤至精制罐中，向精制尚位罐内抽入冰醋酸，后将冰醋酸滴加至精制罐中进彳丁重结晶，调pH 至7.0,滴加完毕过滤，抽干，60°C真空干燥，得到产品格列本脲，外观呈白色或类白色粉末， 杂质0. 22%，收率84. 3%。
[0028] 实施例7
[0029] 将甲醇倒入到500L反应罐中，投入格列本脲粗品，搅拌，向溶解高位罐中抽入 20%氨水，后将滴加氨水至反应罐中溶解物料，调pH至9. 0,滴加完毕，降温，将料液进行过 滤至精制罐中，向精制尚位罐内抽入冰醋酸，后将冰醋酸滴加至精制罐中进彳丁重结晶，调pH 至6. 5,滴加完毕过滤，抽干，60°C真空干燥，得到产品格列本脲，外观呈白色或类白色粉末， 杂质0. 22%，收率84. 3%。
[0030] 实施例8
[0031] 将甲醇倒入到500L反应罐中，投入格列本脲粗品，搅拌，向溶解高位罐中抽入 18%氨水，后将滴加氨水至反应罐中溶解物料，调pH至9. 0,滴加完毕，降温，将料液进行过 滤至精制罐中，向精制尚位罐内抽入冰醋酸，后将冰醋酸滴加至精制罐中进彳丁重结晶，调pH 至7.0,滴加完毕过滤，抽干，60°C真空干燥，得到产品格列本脲，外观呈白色或类白色粉末， 杂质0? 23%，收率83. 1%。
[0032] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术方案作任何形式 上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修 饰，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
【主权项】
1. 一种生产格列本脲的精制方法，其特征在于，其操作步骤为： 将甲醇倒入到500L反应罐中，投入格列本脲粗品，搅拌，向溶解高位罐中抽入氨水，后 将滴加氨水至反应罐中溶解物料，调PH至8. O~9. 0,滴加完毕，降温，将料液进行过滤至 精制罐中，向精制尚位罐内抽入冰醋酸，后将冰醋酸滴加至精制罐中进彳丁重结晶，调pH至 6. 0~7. 0,滴加完毕，过滤，抽干，真空干燥，得到产品格列本脲。2. -种权利要求1所述一种生产格列本脲的精制方法，其特征在于，所述氨水的浓度 为10~20%。3. -种权利要求1所述一种生产格列本脲的精制方法，其特征在于，所述真空干燥的 温度为50~60 °C。4. 一种权利要求1所述一种生产格列本脲的精制方法，其特征在于，所述降温采用循 环冷却水的方式。
【专利摘要】本发明提供一种生产格列本脲的精制方法，其操作步骤为：将甲醇倒入到500L反应罐中，投入格列本脲粗品，搅拌，向溶解高位罐中抽入氨水，后将滴加氨水至反应罐中溶解物料，调pH至8.0～9.0，滴加完毕，降温，将料液进行过滤至精制罐中，向精制高位罐内抽入冰醋酸，后将冰醋酸滴加至精制罐中进行重结晶，调pH至6.0～7.0，滴加完毕，过滤，抽干，真空干燥，得到产品格列本脲，外观呈白色或类白色粉末，杂质0.25％以下，收率83％-85.5％。本发明提供的方法，简单方便，易于操作重复性强，同时采用价格低廉的重结晶试剂酸碱，并且易于除去，不会引入新的杂质，同时适用于大量的生产与投产，制得的产品格列本脲产率高。
【IPC分类】C07C311/59, C07C303/44
【公开号】CN105111113
【申请号】CN201510506021
【发明人】王臣, 刘仲, 何欢欢, 陈亚光
【申请人】天津医药集团津康制药有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年8月17日