一种西洛他唑的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种西洛他唑的合成方法。
【背景技术】
[0002] 西洛他唑，又名西斯他唑，化学名为6-[4-(1_环己基-1H-戊四唑-5-基）丁氧 基]-3, 4-二氢-2 (1H)-喹诺酮，英文名为Ciostazol，结构式如下所示：
[0003]
[0004] 西洛他唑最早由日本大冢株式会社制药公司开发，于1988年上市，商品名为 Ciostazol，1996年获准进入中国。西洛他唑（Cilostazol)是喹啉类衍生物，为新型抗血小 板类药物，主要通过抑制磷酸二酯酶活性而用于血栓性疾病的治疗。西洛他唑在预防复发 性中风、防治血管形成术后再狭窄、治疗糖尿病合并下肢动脉闭塞症、治疗糖尿病神经病变 方面已经越来越引起人们的广泛关注。
[0005] 目前国内外文献报道替西洛他唑的工艺路线较多，美国专利US3994902、 US4818755和US4277479等早期文献报道了以环氧乙烷为起始原料，经氰基化、溴取代、酰 胺化和缩合等8步反应制得，该工艺路线较长，反应条件苛刻，收率较低；且用到毒性较大 的氰化物，以及乙醚等低沸点、易爆炸等有机溶剂的使用，这些安全隐患较大的操作限制了 其工业化应用。
[0006] 唐传久在《安徽化工》2004年第3期、柳丽艳等在《化学工程师》2007年第8期、 CN201310726628、CN201110032250、CN200810237163 等文献报道了西洛他唑的合成方法，均 由中间体5-(4-氯丁基）-1-环己基四唑与中间体6-羟基-3, 4-二氢-2 (1H)喹啉酮两个 化合物对接制得，具体合成路线如下：
[0007]
[0008]
[0009]Scheme2西洛他唑常见的合成方法
[0010] 该方法存在以下弊端：5-(4_氯丁基）-1_环己基四唑的合成过程中，需要用到 叠氮酸的甲苯溶液，众所周知，叠氮酸是极易爆炸的化合物，甲苯为易燃溶剂，两者结合起 来是巨大的安全隐患；6-羟基-3, 4-二氢-2 (1H)喹啉酮采用烷氧基（甲基或乙基）苯胺 与3-氯丙酰氯先经过酰化反应，再经过环合反应，同时发生烷氧基的水解反应生成6-羟 基-3, 4-二氢-2 (1H)喹啉酮。在此过程中烷氧基的水解其实是多余的，原子经济性很差，原 料价格也较高，完全可以用价格更便宜的对氨基苯酚替代；合成过程中需要用到乙醚，乙醚 沸点低，极度易燃，且对人体具有麻醉性；另外合成过程中需要用到苯、氯仿等有毒性溶剂， 对员工健康存在一定毒害作用。
【发明内容】
[0011] 本发明提供了一种原料价格便宜、安全风险较低、对环境污染较小的西洛他唑的 合成方法。
[0012] -种西洛他唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0013] (1)以环己胺为原料，在溶剂四氢呋喃或甲基四氢呋喃存在下，与5-氯戊酰氯发 生酰化反应生成5-氯-N-环己基戊酰胺；将5-氯-N-环己基戊酰胺与叠氮基三甲基硅烷 在苯、甲苯或二甲苯中反应生成四氮唑化合物5- (4-氯丁基）-1-环己基四唑；
[0014] (2)以对氨基苯酚为原料，在酮类溶剂存在下，与3-氯丙酰氯发生酰化反应生成 3-氯-4'-羟基苯丙酰胺；将3-氯-4'-羟基苯丙酰胺环合得到6-羟基-3, 4-二氢-2 (1H) 喹啉酮；
[0015] (3)以烷基醇类为溶剂，在缚酸剂存在条件下，将步骤⑴获得的5_(4_氯丁 基）-1_环己基四唑和步骤（2)获得的6-羟基-3, 4-二氢-2 (1H)喹啉酮发生缩合反应，生 成西洛他唑。
[0016] 具体合成路线如下：
[0017]
[0018] 进一步地，步骤（2)所述的酮类溶剂可以是丙酮、丁酮或甲基异丁基酮，优选丙 酮。
[0019] 步骤（2)环合反应溶剂可选用DMSO、DMA、乙二醇等高沸点溶剂，优选DMA。
[0020] 步骤⑵环合反应温度为150~250°C，优选160°C。
[0021] 步骤（3)所述缚酸剂采用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种， 优选氢氧化钾。
[0022] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0023] 本发明开发了一条西洛他唑的合成方法，用叠氮基三甲基硅烷替代极易爆炸的叠 氮酸，叠氮基三甲基硅烷由于叠氮基由三甲基硅修饰，结构更稳定，不容易爆炸，极大地降 低了操作危险性；用对氨基苯酚替代对烷氧基苯胺，原料易得，价格也更便宜，原子经济性 更好；在合成过程中，摒弃了苯等有毒性溶剂的使用，更环保，对操作人员的健康也更有保 障；避免了具有低沸点、具有强烈麻醉作用的乙醚的使用，更安全；用甲基四氢呋喃替代四 氢呋喃，由于四氢呋喃与水互溶，除水代价较高，利用甲基四氢呋喃与水不互溶的特性，甲 基四氢呋喃可以重复套用，因此原料成本更低；对接合成西洛他唑过程中，用甲醇替代乙醇 和异丙醇，甲醇与水不共沸，除水更方便，且原料价格更便宜，成本更低。不难看出，此西洛 他唑的合成方法原料易得，反应条件温和，容易操作控制，不含较大毒性原料，对环境污染 较小，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此：
[0025] 实施例1 5-氯-N-环己基戊酰胺的制备
[0026] 将环己胺49. 6g(0. 5mol)投入反应瓶中，加入200mL四氢咲喃，60mL水，75. 9g碳 酸钾（0? 55mol)，开启搅拌，冷却至5°C以下，慢慢滴加5-氯戊酰氯77. 5g(0. 5mol)，滴完后， 室温反应2h，减压蒸除溶剂，残余物用氯仿萃取，分层，有机相依次用0.lmol/L稀盐酸和水 洗涤至中性，分层，水层再用50mL*2氯仿萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓 缩，油状物加入石油醚200mL，室温搅拌，逐渐析出白色晶体，过滤，烘干得5-氯-N-环己基 戊酰胺90.6g，收率83.2%。
[0027] 实施例2 5-氯-N-环己基戊酰胺的制备
[0028] 将环己胺49.6g(0.5mol)投入反应瓶中，加入200mL甲基四氢呋喃，60mL水，75.9g 碳酸钾（0. 55mol)，开启搅拌，冷却至5°C以下，慢慢滴加5-氯戊酰氯77. 5g(0. 5mol)，滴 完后，室温反应2h，分层，有机层依次用0.lmol/L稀盐酸和水洗涤至中性，分层，水层再 用50mL*2甲基四氢呋喃萃取两次，合并有机相，无水硫酸