一种用于合成cdk9抑制剂的关键中间体及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备CDK9抑制剂关键中间体其合成方法及使用该中间体制备 CDK9抑制剂的方法，特别是合成LY2857785的方法。本发明属于有机合成领域。
【背景技术】
[0002] 细胞周期依赖性激酶（cyclin-dependentkinases，Q)Ks)是一类丝/苏氨酸激 酶，是细胞周期调控中的关键分子，研究发现开发CDK抑制剂抑制其细胞内作用可能达到 抗肿瘤目的，该项技术具有很好的应用前景。已发现13个成员，按其胞内功能可分为：控制 细胞周期以及控制细胞转录两类。CDK9属于后者，它与对应的细胞周期蛋白结合形成的复 合物叫做正性转录延长因子b(P-TEFb)，该复合物能够磷酸化RNA聚合酶II以及一些负性 转录延长因子（NELF和N-TEFs)，从而使转录由起始部位得以延伸，是转录得以延长的核心 分子。⑶K9抑制剂已通过下调抗凋亡蛋白如Mcll的转录而与直接诱导造血谱系肿瘤细胞 的细胞凋亡相关联。
[0003] 目前，文献MolecularCancerTherapeutics(2014)，13 (6)，1442-1456 报道称 CDK9抑制剂LY2857785,可极大地降低RNAPIICTD磷酸化，以及大幅度减少Mcll蛋白质 含量。该分子具有良好的水溶性以及溶解稳定性，能抑制癌细胞的增长，对白血病细胞的抑 制有特别疗效，包括原位白血病临床前模型以及来自体外急性髓系白血病和慢性淋巴细胞 性白血病患者的肿瘤样本。但是该文献并没有报道该化合物的全合成，也没有其他文献或 专利对该化合物的合成进行报道，因此设计并实施一条简便、高效的用于合成该化合物的 方法显得颇为重要。
[0004]
【发明内容】
[0005] 本发明的目的之一是提供一种用于合成⑶K9抑制剂的中间体，如通式I:
[0006]
[0007] 其中，&为取代或非取代的C2_C6的烷基或取代或非取代的C2_(：6的烯基；
[0008] CH或N;
[0009] X为卤素、氨（胺）基、或取代磺酸酯基；所述卤素为F，Br，Cl或I，所述取代磺酸 酯基为甲烷磺酸酯基、三氟甲烷磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基。
[0010] 本发明的另一个目的是提供一种式I所示化合物的合成方法。
[0011] 本发明的还一个目的是提供制备⑶K9抑制剂LY2857785的方法。
[0012] 根据本发明的第一个目的，提供一种如下式I所示的化合物，
[0013]
[0014] 其中&定义如如，优选为异丙烯基和异丙基；
[0015] 乂:定义如前，优选为N;
[0016] X定义如前，优选C1或Br。
[0017] 根据本发明的第二个方面，提供式I所述化合物的合成方法，可用以下流程表示：
[0018]
[0019] 其中定义如前；
[0020] R2为取代或非取代的C2_(：6的仲醇或叔醇；
[0021] X2为卤素或取代磺酸酯基；所述卤素为F，Br，Cl或I，所述取代磺酸酯基为甲烷磺 酸酯基、三氟甲烷磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基。
[0022] 步骤1 :化合物II在有机溶剂中，碱性条件下，和醛或酮通过加成得到化合物III。
[0023]
[0024] 其中R2，X2定义如前。
[0025] 所述的加成方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，进一步的，所 述的碱为钠氢，氢化钾，氨基钾，氨基钠，双（三甲基硅基）氨基钠，丁基锂，二异丙基苄基 锂，烷基铜锂，甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠等有机强碱，或者氢氧化钠，氢 氧化钾等无机强碱，优选为钠氢。所述的碱和化合物II的摩尔投料比为1~2 :1。所述的 酮选自（：2_(：6取代或非取代的醛或酮，优选为丙酮，丁酮中的一种，更优选为丙酮。所述的 酮与化合物II的摩尔投料比为2~3 :1。所述的有机溶剂为四氢呋喃，二甲基亚砜，N，N-二 甲基甲酰胺，乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯中的一种，优选为四氢 呋喃。所述的反应时间以检测反应完成为止。
[0026] 所述的化合物II参考文献W02011018454制得。
[0027]步骤 2 :
[0028]当&为取代或非取代的(：2_(：6的烷基时，化合物III在有机溶剂中，酸作用下，与 还原剂反应生成化合物IV;所述的酸为对甲苯磺酸，醋酸，甲酸，磺酸，三氟乙酸等有机酸， 上述有机酸的水合物或者盐，或者硫酸，盐酸等无机酸，优选的酸为三氟乙酸。所述的酸和 化合物III的摩尔投料比为3~6 :1。所述的溶剂为四氢呋喃，二甲基亚砜，N，N_二甲基甲 酰胺，乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯等有机溶剂或上述溶剂的任意 组合，优选为二氯甲烷。所述的还原剂为氰基硼氢化钠，硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，四 氢铝锂，等氢负离子还原剂，或者是硅烷，乙硅烷，三乙基硅烷等含硅的还原剂，其中优选的 还原剂是三乙基硅烷。所述还原剂和化合物III的摩尔投料比为2~5:1。所述的反应时 间以检测反应完成为止。
[0029]当&为取代或非取代的(：2_(：6的烯基时，化合物III在有机溶剂中，催化量的酸作 用下发生消除反应，生成化合物IV。
[0030] 所述的酸为对甲苯磺酸，醋酸，甲酸，磺酸，三氟乙酸等有机酸，上述有机酸的水合 物或者盐，或者硫酸，盐酸等无机酸，优选的酸为对甲苯磺酸一水合物。所述的酸和化合物 III的摩尔投料比为〇. 01~〇. 05 :1。所述的溶剂为四氢呋喃，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲 酰胺，乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯等有机溶剂或上述溶剂的任意 组合，优选为甲苯。所述的反应时间以检测反应完成为止。
[0031]
[0032] 其中R2，X2定义如前。
[0033] 步骤3 :在惰性气体保护下，碱性条件下，Suzuki偶联反应催化剂作用下，化合物 IV和联硼酸频那醇酯通过Suzuki偶联反应得到化合物V。
[0034]
[0035] 其中X2，Ri定义如前。
[0036] 所述Suzuki偶联的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，进一 步的，所述的碱为醋酸钾，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺等有机碱或者磷酸钾，碳酸钾，氢 氧化钠，氟化铯，碳酸铯等无机碱，优选为醋酸钾。所述的碱和化合物IV的摩尔投料比为 2~4 :1。所述的催化剂为[1，1' -双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物， 四（三苯基膦）钯，二（三苯基膦）二氯化钯，醋酸钯，双（二亚苄基丙酮）钯，钯/碳等 Suzuki偶联反应中使用的催化剂，优选为[1，1' -双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯二 氯甲烷络合物。所述的催化剂和化合物IV的摩尔投料比为0.01~0.05:1。所述的联硼 酸频那醇酯和化合物IV的摩尔投料比为1~3 :1。所述的溶剂为四氢呋喃，二甲基亚砜， N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯等有机溶剂或上 述溶剂的任意组合，优选为二氧六环。所述的反应时间以检测反应完成为止。
[0037] 步骤4 :在惰性气体保护下，碱性条件下，Suzuki偶联反应催化剂作用下，化合物 V和化合物VI通过Suzuki偶联反应得到化合物I。
[0038]
[0039] 其中札，X，Xi，X2定义如前。
[0040] 所述Suzuki偶联的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，进一 步的，所述的碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧 化锂，氢氧化钡等无机碱，或者二异丙基乙基胺，三乙胺，二异丙胺等有机碱，优选为碳酸 钠，所述碱与化合物V的摩尔投料比为2~4 :1。所述的催化剂为[1，1'-双（二苯基膦基） 二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，四（三苯基膦）钯，二（三苯基膦）二氯化钯，醋酸钯， 双（二亚苄基丙酮）钯，钯/碳等Suzuki偶联反应中使用的催化剂，优选为四（三苯基膦） 钯。所述的催化剂和化合物V的摩尔投料比为〇.01~〇.05 :1。所述的化合物VI和化合 物V的摩尔投料比为1~3:1。所述的溶剂为四氢呋喃，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺， 乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯等有机溶剂，水或上述溶剂的任意组 合，优选N，N-二甲基甲酰胺。所述的反应时间以检测反应完成为止。
[0041] 根据本发明的另一方面，提供了一种CDK9抑制剂的合成方法，用以下流程表示：
[0042]
[0043]X的定义如前。
[0044] 当札为取代或非取代的C2_(：6的烯基时，制备方法包含如下步骤5-8,当Ri为取代 或非取代的(：2-(：6的烷基时，制备方法包含步骤5,6,8。
[0045] 步骤5 :化合物I和反式-1，4-环已二胺通过取代得到化合物VII。
[0046]
[0047] 所述取代的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，进一步的，所 述的碱为吡啶，三乙胺，二异丙乙基胺，二异丙胺等有机碱，或者碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾， 氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸铯等无机碱，优选为三乙胺。所述的碱和化合 物I的摩尔投料比为1~3 :1。所述的反式1，4_环己二胺和化合物I的摩尔投料比为1~ 3:1。所述的反应溶剂为四氢呋喃，二甲基亚砜，N，N_二甲基甲酰胺，乙腈，二氯甲烷，乙醇， 甲醇，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯等有机溶剂或上述溶剂的任意组合，优选为二甲基亚砜。所 述的反应时间以检测反应完成为止。
[0048] 步骤6 :化合物VII和四氢吡喃酮通过还原胺化得到化合物VIII。
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