吡啶盐类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及免疫性、炎性、自身免疫性或变应性疾病，或者移植排斥等疾病的药物 领域。具体地讲，本发明涉及对上述疾病具有治疗作用的一类含吡啶盐结构的JAK抑制剂、 其制备方法，以及在制药上的用途。
【背景技术】
[0002] 激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其他细胞代谢物的磷酸化并在真核细胞生理学 的所有方面起关键作用。特别地，蛋白激酶和脂质激酶参与信号传导过程，该过程控制对 细胞外调节物或刺激物（如生长因子、细胞因子或趋化因子）响应的细胞的激活、生长、分 化和存活。通常，蛋白激酶分为两类，优先磷酸化酪氨酸残基的蛋白激酶和优先磷酸化丝氨 酸和/或苏氨酸残基的蛋白激酶。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体如表皮生长因子受体 (EGFR)和胞质非受体激酶如Janus激酶（JAK)。不适当地高蛋白激酶活性涉及许多疾病， 包括癌症、代谢疾病、自身免疫性或炎性病症。这种效应可直接或间接地因为酶的突变、过 度表达或不适当激活产生的控制机制故障而引起。在所有这些实例中，期望激酶的选择性 抑制具有有益效应。
[0003] 己经成为目前药物开发焦点的一类激酶是非受体酪氨酸激酶的]anus激酶（JAK) 家族。在哺乳动物中，该家族具有四个成员，JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。每 个蛋白质都具有激酶域和催化惰性假性激酶域。JAK蛋白质通过其氨基末端FERM(带4. 1 蛋白（Band-4. 1)、埃兹蛋白（ezrin)、根蛋白（radixin)、膜突蛋白（moesin)域结合到细 胞因子受体上。细胞因子与其受体结合后，激活JAKs并使受体磷酸化，从而产生用于信号 传导分子（尤其是信号传感器的成员和转录激活子（Stat)家族）的停靠位点（docking sites)(Yamaoka等，2004，TheJanuskinases(jaks).GenomeBiology, 5 (12)，p253)〇 在哺乳动物中，JAK1、JAK2和TYK2普遍表达。相反，JAK3的表达主要在造血细胞中 并且受细胞发育与激活的高度调节（Musso等，1995, 181(4)，p1425-1431)。JAK-缺 陷细胞系和基因靶向小鼠的研究己经揭示了JAKs在细胞因子信号传导中的基本的， 不重复的功能。JAK1敲除小鼠显示围产期致死表型，可能与阻止其哺乳的神经作用有 关0?〇乜8等，1998,0611，93(3) :373-383)。由于红细胞生成障碍，从1(2基因的删除导 致在胚胎第12. 5天时产生胚胎致死性（Neubauer等，1998,Cell, 93(3)，397-409)。有 趣地，JAK3缺陷首次在患有常染色体隐性重度联合免疫缺陷（SCID)的人中被识别 (Macchi等，1995,Nature, 377 (6544) : 65-68)。JAK3 敲除小鼠也显示SCID但未显示非 免疫性缺陷，表明JAK3抑制剂作为免疫抑制剂将在体内具有有限效应并因此成为用于 免疫抑制的有前景的药物（Papageorgiou和Wikman, 2004,TrendsinPharmacological Sciences, 25(11)，558-562)。在急性成巨核细胞白血病（AMKL)患者中己经观察到JAK3的 激活突变（Walters等，2006,CancerCell, 10 (1)，65-75)。JAK3 的这些突变形式可将Ba/ F3细胞转变为因子独立性生长并在小鼠模型中诱导巨核母细胞白血病的特征。
[0004] 与JAK3抑制有关的疾病和病症进一步描述于例如W001/42246和W02008/060301 中。文献中己报道一些JAK3抑制剂可用于医学领域（O'Shea等，2004,Nat.Rev.Drug Discov. 3(7):555-564)。据报道，有效的JAK3抑制剂（CP-690,550)在器官移植的动物 模型（Changelian等，2003,Science, 302 (5646) ,875-888)和临床试验（参考：Pesu等， 2008,Immunol.Rev. 223, 132-142)中显示效力。氟取代的嘧啶化合物作为JAK3抑制剂描述 于TO-A2010/118986中。杂环基吡唑并嘧啶类似物作为JAK抑制剂描述于W0-A2011/048082 中。W0-A2008/129380涉及用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物。W0-A2006/117560和 JournalofMolecularGraphicsandModelling(29)2010, 309-320 描述吡唑基氨基取代 的嘧啶及其在治疗癌症中的用途。EP1054004A1描述嘧啶衍生物及其在炎症中的用途。
[0005] 本发明公开了一类含吡啶盐结构的JAK抑制剂，这些化合物可用于制备治疗免疫 性、炎性、自身免疫性或变应性疾病，或者移植排斥等疾病的药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的JAK抑制剂。
[0007] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
[0008] 本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物在治疗免疫性、炎性、自身免疫 性或变应性疾病，或者移植排斥等疾病方面的应用。
[0009] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0010] 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
[0011]
[0012] 其中，R选自H，C「C3的烷基，C3_CS的环烷基。
[0013] 优选通式I的化合物具有以下结构，
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[0015] 本发明所述通式I化合物可以通过以下路线合成：
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[0017]化合物II先用强碱处理，再与化合物III反应，得到化合物IV ;化合物IV先用强 碱处理，再与1，2-二氯乙烷反应，得到化合物V ;化合物V在加热下发生分子内取代反应， 得到化合物I;其中，所述强碱选自正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基 锂，所述X=Cl、Br、I，R的定义如前所述。
[0018] 本发明所述通式I化合物具有JAK抑制作用，可作为有效成分用于制备免疫性、炎 性、自身免疫性或变应性疾病，或者移植排斥等疾病治疗药物。本发明所述通式I化合物的 活性是通过体外JAK的抑制试验来验证的。
[0019] 本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约 在lmg-700mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由 医生根据有关的情况来决定。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于 说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应 在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
[0021] 实施例1化合物1-1的合成
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[0023] 步骤A.化合物IV-1的合成
[0024] 化合物II_l(1.08g，lOmmol)溶于10mL干燥的THF中，搅拌，在氮气气氛中冷却 至卜20°C，而后用注射器慢慢滴加1.6M的n-BuLi的正己烷溶液（6. 25mL，lOmmol)，滴加完 毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌1小时。用注射器再慢慢滴加III-1(1.71g，lOmmol) 溶于3mL干燥的THF制成的溶液，滴加完毕后，反应混合物在该温度下搅拌半小时，而后升 温至室温再搅拌过夜。