一种5H-吲哚[3,2-a]吡咯[3,4-c]咔唑-6,8(7H,13H)-二酮化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于吲哚咔唑类化合物的制备领域，特别涉及一种5H-吲哚[3, 2-a]吡咯 [3, 4-c]咔唑-6, 8 (7H，13H)-二酮化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 吲哚咔唑是一类具有广泛生物活性的天然生物碱，其生物活性包括杀菌、杀虫、 抗病毒、抗高血压以及抗癌等。最具代表性的天然产物有Staurosporine(星孢菌素） 和Rebeccamycin(蝴蝶霉素）。自从1977年发现星孢菌素以来，关于吲噪味唑类生物碱 的生物活性的研究不断的有新的进展（Hirofumi，N. ;Satoshi，0.Chemicalbiologyof naturalindolocarbazoleproducts:30yearssincethediscoveryofstaurosporine. JournalofAntibiotics，2009,62，17-26.)。星孢菌素在蛋白激酶C(PKC)、细胞周期蛋 白依赖性激酶（CDKs)等的抑制方面具有广泛的前景。而蝴蝶霉素因具有良好的拓扑异构 酶I抑制活性和抗癌活性，已经用于临床试验治疗肝癌、白血病等。5H-吲哚[3, 2-a]吡咯 [3, 4-c]咔唑-6, 8 (7H，13H)_二酮（I)及其衍生物是从星孢菌素和蝴蝶霉素的结构框架通 过改造和修饰的一种具有特殊结构的吲哚咔唑类生物碱（席真，陈红军，陈文彬.一种 吲哚咔唑类化合物及其制备方法和应用.CN103360395, 2013年10月23日；Voldoire,A.; Sancelme,M. ；Prudhomme,M.；Co1son,P. ；Houssier,C.；Bai1ly,C. ；Leonce,S.； Lambel,S. .Rebeccamycinanaloguesfromindolo[2, 3-c]carbazole.Bioorganic MedicinalChemistry, 2001, 9 (2) : 357-365. ；Animati,F. ；Berettoni,M. ；Bigioni,M.； Binaschi,M. ；Cipollone,A. ；Irrissuto,C. ；Nardelli,F. ；01ivieri,L. .Synthesisand biologicalevaluationofrebeccamycinanalogsmodifiedattheimidemoiety. BioorganicMedicinalChemistryLetters, 2012, 22 (15): 5013-5017.)。文献报道 5H_ 口引 哚[3, 2-a]吡咯[3, 4-c]咔唑-6, 8 (7H，13H)-二酮（I)的合成方法主要有三种：方法一（如 图1所示），3-巯基吲哚和二氯马来酰亚胺，氮气保护下在氢氧化钠的甲醇溶液中室温搅 拌1小时得到双硫吲哚马来酰亚胺化合物，然后在氯化钯、Hunigs碱的作用下在苯乙腈中 80°C反应40小时，最后用硼氢化钠还原处理，柱层析得到化合物I，产率10% (Fonseca,A. P. ；Lobo,A.M. ；Prabhakar,S.Anovelsynthesisofarcyriaflavin-A.Tetrahedron. Lett.，1995, 36(15) :2689-2692.);方法二（如图2所示），吲哚和马来酰亚胺在冰醋酸中 95°C加热 64 小时，柱层析得到化合物I，产率 22% (Henon，H. ;Messaoudi，S. ;Hugon，B.; Anizon，F. ;PfeifTer，B. ;Prudhomme，M. .Tetrahedron，2005,61(23) :5599-5614.);方 法三（如图3所示），以2, 3' -联二吲哚为初始原料，经Diels-Alder反应、酯酰胺化等 步骤合成化合物I(Janosik，T. ;Bergman，J.Reactionof2,3'_biindolyl:synthesis ofindolo[3, 2_a]carbazoles.Tetrahedron, 1999, 55 (8) : 2371-2380.)，该方法起始原料不 易得，总收率约20%。上述三种方法，方法一和方法三反应步骤较长、产率低，方法二反应时 间长、产率低。因此，研究开发新的合成方法具有重要意义。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题是提供一种5H-吲哚[3, 2-a]吡咯[3, 4-c]咔 唑-6, 8 (7H，13H)-二酮化合物的制备方法，该方法工艺操作简单、反应步骤短，反应时间 短、成本低、环境友好、纯度和收率高、适合工业化生产。
[0004] 本发明的一种5H-吲哚[3, 2-a]吡咯[3, 4-c]咔唑-6, 8 (7H，13H)-二酮化合物的 制备方法，包括：
[0005] (1)将吲哚、马来酰亚胺、催化剂和氧化剂加入溶剂中，反应8~24小时；其中，吲 哚和马来酰亚胺的摩尔比为2. 0~2. 5 :1. 0,反应温度为室温~100°C;
[0006] ⑵加水搅拌，萃取，干燥，重结晶得5H_H引噪[3, 2_a]R比略[3, 4-c]P专 唑-6,8(7H，13H)-二酮化合物。
[0007] 所述步骤（1)中吲哚与催化剂的摩尔比为2. 0~2. 5 :0. 05~0. 2。
[0008] 所述催化剂为醋酸钯。
[0009] 所述步骤（1)中吲哚与氧化剂的摩尔比为2. 0~2. 5 :1. 0~3. 0。
[0010] 所述步骤（1)中氧化剂为醋酸铜、DDQ或者硝酸银。
[0011] 所述氧化剂为醋酸铜，醋酸铜与吲哚的摩尔比为1. 〇~3. 0 :2. 0~2. 5。
[0012] 所述步骤（1)中溶剂为DMSO、DMF、NMP或者DMF/DMS0。
[0013] 所述溶剂为DMF/DMS0，DMF/DMS0与马来酰亚胺的比例为1毫升~100毫升：1克。
[0014] 所述步骤（1)中加热的温度为80°C。
[0015] 所述步骤⑵中搅拌的时间为5分钟。
[0016] 所述步骤（2)中萃取用的溶剂为乙酸乙酯。
[0017] 所述步骤（2)中5H-吲哚[3, 2-a]吡咯[3, 4-c]咔唑-6, 8 (7H，13H)-二酮化合物 的结构式为
[0018] 所述步骤（2)中5H-吲哚[3, 2-a]吡咯[3, 4-c]咔唑-6, 8 (7H，13H)-二酮化合物 为黄棕色固体。
[0019] 有益效果
[0020] 本发明的制备方法反应步骤少，缩短了反应时间，原料易得，成本低，操作简单，降 低了三废处理，收率较高且易于工业化生产。
【附图说明】
[0021] 图1为方法一的合成路线图；
[0022] 图2为方法二的合成路线图；
[0023] 图3为方法三的合成路线图；
[0024] 图4为本发明的制备方法的合成路线图；
[0025] 图5为实施例1中5H-吲哚[3, 2-a]吡咯[3, 4-c]咔唑-6, 8 (7H，13H)-二酮的核 磁共振氢谱；
[0026] 图6为实施例1中5H-吲哚[3, 2-a]吡咯[3, 4-c]咔唑-6, 8 (7H，13H)-二酮的核 磁共振碳谱。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。
[0028] 实施例1
[0029] 取吲哚 1. 17g(0.Olmol)、马来酰亚胺 0? 97g(0.Olmol)、醋酸钯 0?llg(0. 0005mol) 和醋酸铜2. 72g(0. 015mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入DMSO20mL，加热至80°C搅拌 8h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，乙醇重结晶得黄棕色固 体 5H-吲哚[3, 2-a]吡咯[3, 4-c]咔唑-6, 8 (7H, 13H)-二酮 0? 89g，收率 54 %，mp: 370 ~ 373°(：。核磁共振氢谱如图5所示，核磁共振碳谱如图6所示。111匪1?(40011抱，01^0)8 7.63-7. 22 (m，4H)，7. 75 (s，2H)，8. 79 (s，1H)，8. 95 (s，1H)，11. 06 (s，1H)，12. 19