取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属化合物的合成方法，主要涉及取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合 物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 苯并吡喃类化合物是在自然界中广泛存在的一类重要化合物，它们具有广泛的生 物和药理活性，如抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、抗氧化等。而苯并吡喃吡咯由于含有此骨架也具 有各种生物活性，包括多药耐药的逆转活性、HIV-1整合酶抑制活性、细胞毒性等，因此其在 药物化学中有着重要的作用。
[0003] 苯并吡喃吡咯类化合物因为具有重要的应用价值，其合成方法一直受到广 泛的关注。现有报道的主要有三类苯并吡喃吡咯类化合物的合成，其中Gonzdlez 等(Alberola,A. ；alvaro,R. ；Andres,J.M. ；Calvo,B. ；Gonzalez,A.Synthesis 1994, 3, 279-281.)通过4-氯香豆素和a-氨基酮的两步反应首次合成了苯并吡 喃[4, 3-b]吡咯类化合物。经过一系列的探索，Chen等（ChenZ.W，YangX.F，Su W.K.TetrahedronLett. 2015, 56, 2476 - 2479.)报道了在 1(批03催化条件下利用 4-氨基香 豆素，芳基乙二醛一水合物及芳香胺一锅法制备苯并吡喃[4, 3-b]吡咯的方法（式1)。
[0004]
[0005] 式1、Chen苯并吡喃[4, 3-b]吡咯合成法
[0006] 尽管苯并吡喃[4, 3-b]吡咯骨架在药物化学中有着重要的作用，但是苯 并咲喃[3, 4-b]吡略的合成则仅有少数文献报道。Ram等（RamR.，Krupadanam G.L.D.S. ,SrimannarayanaG.SyntheticCommun. 1998, 28, 2421-2428.)用 3-苯甲酰 胺香豆素与炔丙基溴通过热环化反应形成苯并吡喃[3, 4-b]吡咯类化合物（式2)。 MuhammadZeeshan等(ZeeshanM. ,IaroshenkoV. 0. ,DudkinS.,etal.Tetrahedron Lett. 2010, 51，3897 - 3898.)则首次报道了应用4-氯-3-硝基香豆素与1，3-二羰基化合 物的分子内环缩合反应合成苯并吡喃[3, 4-b]吡咯类化合物的方法（式3)。
[00071
[0008] 式2、Ram苯并吡喃[3, 4-b]吡咯合成法
[0009]
[0010] 式3、Zeeshan苯并吡喃[3, 4-b]吡咯合成法
[0011] 除了上述两类苯并吡喃吡咯类化合物外，Yu等（YuY.J，HuY.，ShaoW.Y.Eur. J.Org.Chem. 2011，4551 - 4563)则运用DMAP催化下的Baker-Venkataraman重排反应得到 苯并吡喃[2, 3-c]吡咯类化合物（式4)。
[0012]
[0013] 式4、Yu苯并吡喃[2, 3-c]吡咯合成法
[0014] 尽管苯并吡喃吡咯类化合物的合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着一 些问题，如反应时间长、使用昂贵的催化剂或试剂等。此外苯并吡喃[2, 3-b]吡咯类化合物 的合成方法则几乎没有文献报道。
【发明内容】
[0015] 本发明要解决的技术问题是提供一种取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合 物及其制备方法。
[0016] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化 合物，其结构式为：
[0017]
[0018] 所述R1为乙氧基、甲氨基、4-甲基苯基或苯基，
[0019] R2为苯基、4_甲基苯基、3_甲氧基苯基、4_乙氧基苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_硝 基苯基、3-硝基苯基、苯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基、正丙基或4-甲氧基苯基。
[0020] 本发明还同时提供了上述取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物的制备方 法，依次包括以下步骤：
[0021] 1)、将烯烃叠氮类化合物、4-羟基香豆素在溶剂和金属催化剂存在的条件下于 80°C~100°C(较佳为90°C)反应8~12小时（较佳为12小时）；稀烃叠氮类化合物、 4-羟基香豆素、金属催化剂的摩尔比为1 :1 :0. 2 ;
[0022] 所述烯烃叠氮类化合物的结构式为：
[0023]
[0024] 所述R1为乙氧基、甲氨基、4-甲基苯基或苯基，
[0025] R2为苯基、4_甲基苯基、3_甲氧基苯基、4_乙氧基苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_硝 基苯基、3-硝基苯基、苯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基、正丙基或4-甲氧基苯基；
[0026] 2)、步骤1)所得的反应液冷却至室温后，用水和乙酸乙酯萃取，所得的有机层（位 于上层）经洗涤（用饱和食盐水洗涤）后浓缩（具体为：先干燥，再旋转蒸发仪浓缩）；
[0027]3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡 咯化合物。
[0028] 作为本发明的取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物的制备方法的改进：所 述金属催化剂为Mn(0Ac)2 ? 4H20、NiOAc? 4H20、CuCl2 ? 2H20、ZnBr2。
[0029] 作为本发明的取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物的制备方法的进一步 改进：所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、正丁醇、硝基甲烷或甲苯。
[0030] 备注说明，所述溶剂的用量为：每0. 5mmol的烯烃叠氮类化合物配用2. 0ml的溶 剂。
[0031] 作为本发明的取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物的制备方法的进一步 改进：所述步骤3)的硅胶柱层析为：以石油醚：乙酸乙酯=4:1的体积比作为洗脱液。
[0032] 本发明通过Mn(OAc)2 ? 4H20作催化剂合成了结构新颖的取代1，4-二氢苯并吡喃 [2, 3-b]吡咯化合物（如式5所示），本发明的合成方法条件温和，收率高，后处理方便，所 用催化剂价格低廉、污染少，所用原料易得，为高效合成取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡 咯化合物提供了一种简单易行的方法。此外，本合成方法在苯并吡喃[2, 3-b]吡咯2位引 入酰基、烃氧酰基或酰胺基，为构建结构新颖的具有生物活性的化合物库提供了可能，本发 明发现所合成的化合物具有体外抑制肿瘤细胞活性，对于发现具有抗肿瘤活性的先导化合 物具有重要的意义，本发明的合成方法未见文献报道。
[0033]
[0034] 式5、取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯的合成路线
[0035] 具体而言，本发明为取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物的合成提供一种 新的方法，即将4-羟基香豆素、烯烃叠氮化合物、金属催化剂（例如为Mn(OAc) 2 ? 4H20等） 一锅法于80°C-100°C(较佳为90°C)进行环合反应，高收率（最高收率97% )得到目标 化合物取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物。
[0036] 更进一步而言，本发明所提供的取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物的合 成路线如式6所示。
[0037]
[0038] 式6、取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯的合成路线
[0039] 其中R1为乙氧基、甲氨基、4-甲基苯基和苯基，R2为苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基 苯基、4-乙氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、苯并[d] [1，3]二氧 杂环戊烯-5-基、正丙基或4-甲氧基苯基。
[0040] 烯烃叠氮化合物（I)、4_羟基香豆素（II)和Mn(OAc)2 *4H20(III)在溶剂存在 下于90°C反应，得到目标物（IV)，所用溶剂选用极性溶剂或非极性溶剂，所得产物通过硅 胶柱层析得到纯化合物。
[0041] 本发明提供的取代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物的合成方法具有以下 特点：
[0042] (1)本方法所用催化剂廉价易得，对环境污染较小；
[0043] (2)反应温度温和，不需要高温回流，安全方便；
[0044] (3)产率高，大部分产物产率在60%以上。
[0045] 烯烃叠氮类化合物是一类重要的合成子，在杂环化合物的合成中应用广泛，具有 反应活性高，反应速度快的特点，并且烯烃叠氮类化合物参与的反应一般比较温和。因此， 本发明以4-羟基香豆素、Mn(OAc) 2 ? 4H20、烯烃叠氮类化合物为原料，在温和条件下合成取 代1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物。合成方法新颖，未见文献报道；合成的化合物 结构新颖，未见文献报道；合成的化合物具有体外抑制肿瘤细胞活性，为理想的抗肿瘤先导 化合物。
【具体实施方式】
[0046] 下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
[0047] 实施例1、5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基）-1,4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡 咯-2-甲酸乙酯（ml)
[0048] 将2-叠氮基-3-(4-甲基苯基）丙烯酸乙酯115. 5mg(0. 5mmol)、4-羟基香豆素 81. 0mg(0. 5mmol)，加至反应瓶中，后加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺）2. 0ml，Mn(0Ac)2.4H202 4.5mg(0.lmmol)，加料完毕后，90°C搅拌反应12小时，TLC检测反应（石油醚：乙酸乙酯= 4:1的体积比）。TLC检测反应结果为2-叠氮基-3-(4-溴苯基）丙烯酸乙酯消失，说明反 应已结束。
[0049] 反应结束后，冷却至室温，加入60ml水，反应液用3X20mL乙酸乙酯萃取三次，有 机层（位于上层）合并后用3X30mL饱和食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠（2. 0g)干燥 30分钟，旋转蒸发仪浓缩直至基本上无溜出液时，得浓缩物；
[0050] 浓缩物柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4:1的体积比），所述柱层析的具体工艺参数 如下：
[0051] 选用装有30g200-300目硅胶作为层析柱；
[0052] 以石油醚：乙酸乙酯=4:1作为洗脱液；流速为3mL/min;收集第40min~第60min 的洗脱液；然后经旋转蒸发仪除去溶剂后，得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲 基苯基）-1,4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯-2-甲酸乙酯176.Omg，收率97%。
[0053] 该5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基）_1，4-二氢苯并吡喃[2, 3-b]吡咯-2-甲 酸乙酯：
[0054]
[0055] Whitepowdenmpzieg.T-nur^HNMRGOOMHz.CDCldST.SAUlH)，？.？？-7. 74 (m, 1H), 7. 73 - 7.66(m, 3H), 7. 30 (d,J=8. 0Hz, 2H), 7. 27 (d,J=8. 4Hz, 1H) ,7.20-7. 16 (m, 1H) , 3. 96 - 3. 84 (m, 2H) , 2. 44 (s, 3H) , 0. 72 (t,J= 7. 1Hz, 3H) .13C NMR(125MHz，CDC13)S194.4，172.9，171.1，161