一种减少恩曲他滨中间体mgh合成过程杂质的方法

文档序号:9410013
一种减少恩曲他滨中间体mgh合成过程杂质的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种减少恩曲他滨中间体MGH合成杂质的方法,属于药物合成技术领 域。
【背景技术】
[0002] 恩曲他滨,化学名:5_氟-l-(2R,5S)-[2-羟甲基-1,3-氧硫环-5-酰]胞嘧啶, 结构如下:
[0003]
[0004] 化合物(I)。
[0005] 恩曲他滨(emtricitabine)是由美国GileadSciences公司开发的HIV治疗药物, 2003年7月首次在美国上市,而作为乙型肝炎治疗药物的临床试验也即将完成。恩曲他滨 (Emtriva)是一类核苷类逆转录酶抑制剂,通过细胞酶磷酸化为5' -三磷酸盐,5' -三磷酸 盐通过与去氧5' -三磷酸盐底物竞争抑制HIV-1逆转录酶的活性并与病毒DNA结合导致链 终止,从而起到抑制病毒的作用。
[0006] 恩曲他滨的合成方法有很多,其中,以L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物(化合物II,简 称MGH)为手性源,经不对称合成而得恩曲他滨的路线是目前最为经济实用,也是目前工业 上最常用的一条路线。
[0007] 文献(化学世界,2009,第7期,433-435)报道在化合物L-薄荷醇乙醛酸酯 一水合物的制备过程中存在副产物(11?,25,51?)-2-异丙基-5-甲基环己基2,2-双 ((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己氧基)醋酸酯(化合物III,CAS: 1237596-98-3),其 结构如下:
[0008]
[0009]目前,绝大多数的文献都在亚硫酸氢钠的加成过程中需要保温较长的时间 (>20h),这样使得生产周期过长,产能相对降低,另外,保温时间过长导致上述杂质化合物 Ill量增加。
[0010] 因此,对于在生产过程中如何减少生成化合物(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环 己基2, 2-双((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己氧基)醋酸酯的研究意义非常大,此化 合物的减少有利于提高后续反应产物恩曲他滨的质量标准。

【发明内容】

[0011] 本发明的目的在于弥补现有技术的不足,提供一种质量好、纯度高的恩曲他滨中 间体MGH的制备方法,工艺简单,反应时间缩短,产物的产率和纯度均较高。
[0012] 本发明的目的是通过如下技术方案来实现的:
[0013] -种减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法,包括如下步骤:以L-薄荷醇 和乙醛酸为原料,经酸催化下进行酯化反应,然后在亚硫酸氢钠作用下进行加成反应,然后 甲醛作用下进行羟基化反应,后处理得到的二羟基乙酸L-薄荷酯;所述加成反应过程中, pH值为4-6,反应温度为40-80°C,反应时间为4-10小时。
[0014] 本发明反应的大致过程如下式所示:
[0015]
[0018] 本发明采用在加成反应过程中通过对反应温度的调整,保证反应向主反应反应方 向进行,避免副产物的产生。实验证明加成反应过程中,反应时间过长,或者反应温度过高, 均会导致副产物(参见【背景技术】中化合物III)的增加。
[0019] 上述酯化反应过程中,为进一步降低杂质的含量,作为优选:酯化反应过程为:
[0020] 将乙醛酸和酸催化剂加入到有机溶剂中,加热至回流,缓慢滴加L-薄荷醇溶液, 滴加时间为l〇-l〇〇min,所述乙醛酸与L-薄荷醇的摩尔比为1:1-1. 5;作为进一步优选, L-薄荷醇溶液中溶剂采用与反应溶剂相同。
[0021] 上述酯化反应中,所述反应溶剂可选择环己烷;所述酸催化剂选自硫酸,对甲基苯 磺酸,甲磺酸,盐酸,醋酸中的一种或几种。所述酸催化剂的加入量为乙醛酸重量的1-5%。
[0022] 酯化反应完成后,可在惰性气体保护下,降温,同时加入有机溶剂和水,有机相洗 涤、收集后待用。所述有机溶剂可选择环己烷。
[0023] 所述加成反应过程中,作为进一步优选,pH值为4. 5-5. 5,反应温度为50_60°C;反 应时间为4-8小时。作为更进一步优选,所述加成反应过程中,pH值为5. 0-5. 5,反应温度 为50-55°C;反应时间为5-6小时。
[0024] 加成反应前和加成反应过程中,可通过加入碳酸氢钠调节体系的pH值。
[0025] 作为优选,加成反应过程如下:
[0026]将NaHS03水溶液,搅拌控温25-30°C,加入酯化反应得到的有机相;加入饱和 Na2C03调节体系pH值为4. 5-5. 5;
[0027] 加热至50_60°C,反应时间为4-8小时;
[0028] 反应完成后,分层,水层用环己烷洗涤,待用。
[0029] 作为优选,所述NaHS03与乙醛酸的摩尔比为1:1-1. 5;进一步优选为1:1-1. 2。
[0030] 羟基化反应的反应过程为:
[0031 ] 将加成反应得到的水相降温至20_30°C,加入饱和Na2C03水溶液,调节体系pH值为 6. 5-7,加入甲醛水溶液,加入硫酸水溶液,调节体系pH值7-7. 5 ;向反应后的体系中加入晶 种,室温下,pH值为7. 3-7. 7条件下,搅拌,过滤得到MGH粗品;上述MGH粗品可采用环己烷 进行重结晶。本发明通过后处理温度以及pH控制,减少杂质的生成。
[0032] 与现有技术相比,本发明的有益效果体现在:
[0033] 本发明的方法通过对现有工艺进行改进,大大降低了反应时间,缩短了反应周期, 同时反应过程中仅采用环己烷作为有机溶剂,操作简单、后处理方便,而且通过对工艺条件 和后处理条件的控制,大大降低了杂质含量少,提高了收率。同时,本发明为恩曲他滨的注 册申报、生产中控以及提高恩曲他滨中间体的质量标准提供一定的帮助。
【附图说明】
[0034]图1为实施例1制备得到的杂质的核磁氢谱图;
[0035] 图2为实施例1制备得到的杂质的核磁碳谱图;
[0036] 图3为实施例1制备得到的杂质的质谱图。
【具体实施方式】
[0037]以下通过实施例来进一步描述本发明,但这些实施例仅是例证性的,并不对本发 明的保护范围构成任何限制,本领域技术人员应当理解的是,根据本发明精神所做的替换、 修改均落入本发明的保护范围。
[0038] 实施例1
[0039] 于1000ml瓶中加入100g环己烧,加入87. 2g50%乙醛酸(0? 59mol)和5g浓硫 酸,升温回流,缓慢加入220gL-薄荷醇的环己烷溶液(L-薄荷醇120g(0. 77mol),环己烷 l〇〇g),回流分水5个小时左右。氮气保护下降温,加入30ml环己烷和60ml水,搅拌10分 钟,静置分层。有机相用60g水和50ml饱和NaCl水溶液洗涤一次,收集有机相,待用。
[0040] 于 2000ml瓶中加入 150gNaHS03水溶液(NaHSO3为 0? 60mol),搅拌控温 25-30°C, 加入上一步的有机相,用饱和Na2C03调节pH= 4. 5-5. 5,保持60 °C温度和pH值反应8小时, 静置分层。水层用l〇〇g环己烷洗涤一次,再用60g环己烷洗涤一次,收集水相,待用;有机 相浓缩,加入甲醇析出固体(约5% ),核磁检测为杂质(化合物III,氢核磁图见图1、碳核 磁谱图见图2和质谱图见图3)。
[0041 ]
[0042] 上述水相降温25°C,用饱和Na2C03调pH= 6. 7,搅拌滴加60. 0g40%的甲醛溶液, 然后利用硫酸水溶液尽快调节pH值7. 2,有油状物析出,加入少量晶种,控温25°C保持pH =7. 3-7. 7搅拌4小时,过滤,滤饼用水洗涤,得粗品湿品。
[0043]
再多了解一些
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