一种减少恩曲他滨中间体mgh合成过程杂质的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种减少恩曲他滨中间体MGH合成杂质的方法，属于药物合成技术领 域。
【背景技术】
[0002] 恩曲他滨，化学名：5_氟-l-(2R，5S)-[2-羟甲基-1，3-氧硫环-5-酰]胞嘧啶， 结构如下：
[0003]
[0004] 化合物（I)。
[0005] 恩曲他滨（emtricitabine)是由美国GileadSciences公司开发的HIV治疗药物， 2003年7月首次在美国上市，而作为乙型肝炎治疗药物的临床试验也即将完成。恩曲他滨 (Emtriva)是一类核苷类逆转录酶抑制剂，通过细胞酶磷酸化为5' -三磷酸盐，5' -三磷酸 盐通过与去氧5' -三磷酸盐底物竞争抑制HIV-1逆转录酶的活性并与病毒DNA结合导致链 终止，从而起到抑制病毒的作用。
[0006] 恩曲他滨的合成方法有很多，其中，以L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物（化合物II，简 称MGH)为手性源，经不对称合成而得恩曲他滨的路线是目前最为经济实用，也是目前工业 上最常用的一条路线。
[0007] 文献（化学世界，2009,第7期，433-435)报道在化合物L-薄荷醇乙醛酸酯 一水合物的制备过程中存在副产物（11?，25,51?)-2-异丙基-5-甲基环己基2,2-双 ((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己氧基）醋酸酯（化合物III，CAS: 1237596-98-3)，其 结构如下：
[0008]
[0009]目前，绝大多数的文献都在亚硫酸氢钠的加成过程中需要保温较长的时间 (>20h)，这样使得生产周期过长，产能相对降低，另外，保温时间过长导致上述杂质化合物 Ill量增加。
[0010] 因此，对于在生产过程中如何减少生成化合物（1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环 己基2, 2-双（（1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己氧基）醋酸酯的研究意义非常大，此化 合物的减少有利于提高后续反应产物恩曲他滨的质量标准。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供一种质量好、纯度高的恩曲他滨中 间体MGH的制备方法，工艺简单，反应时间缩短，产物的产率和纯度均较高。
[0012] 本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：
[0013] -种减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，包括如下步骤：以L-薄荷醇 和乙醛酸为原料，经酸催化下进行酯化反应，然后在亚硫酸氢钠作用下进行加成反应，然后 甲醛作用下进行羟基化反应，后处理得到的二羟基乙酸L-薄荷酯；所述加成反应过程中， pH值为4-6,反应温度为40-80°C，反应时间为4-10小时。
[0014] 本发明反应的大致过程如下式所示：
[0015]
[0018] 本发明采用在加成反应过程中通过对反应温度的调整，保证反应向主反应反应方 向进行，避免副产物的产生。实验证明加成反应过程中，反应时间过长，或者反应温度过高， 均会导致副产物（参见【背景技术】中化合物III)的增加。
[0019] 上述酯化反应过程中，为进一步降低杂质的含量，作为优选：酯化反应过程为：
[0020] 将乙醛酸和酸催化剂加入到有机溶剂中，加热至回流，缓慢滴加L-薄荷醇溶液， 滴加时间为l〇-l〇〇min，所述乙醛酸与L-薄荷醇的摩尔比为1:1-1. 5;作为进一步优选， L-薄荷醇溶液中溶剂采用与反应溶剂相同。
[0021] 上述酯化反应中，所述反应溶剂可选择环己烷；所述酸催化剂选自硫酸，对甲基苯 磺酸，甲磺酸，盐酸，醋酸中的一种或几种。所述酸催化剂的加入量为乙醛酸重量的1-5%。
[0022] 酯化反应完成后，可在惰性气体保护下，降温，同时加入有机溶剂和水，有机相洗 涤、收集后待用。所述有机溶剂可选择环己烷。
[0023] 所述加成反应过程中，作为进一步优选，pH值为4. 5-5. 5,反应温度为50_60°C;反 应时间为4-8小时。作为更进一步优选，所述加成反应过程中，pH值为5. 0-5. 5,反应温度 为50-55°C;反应时间为5-6小时。
[0024] 加成反应前和加成反应过程中，可通过加入碳酸氢钠调节体系的pH值。
[0025] 作为优选，加成反应过程如下：
[0026]将NaHS03水溶液，搅拌控温25-30°C，加入酯化反应得到的有机相；加入饱和 Na2C03调节体系pH值为4. 5-5. 5;
[0027] 加热至50_60°C，反应时间为4-8小时；
[0028] 反应完成后，分层，水层用环己烷洗涤，待用。
[0029] 作为优选，所述NaHS03与乙醛酸的摩尔比为1:1-1. 5;进一步优选为1:1-1. 2。
[0030] 羟基化反应的反应过程为：
[0031 ] 将加成反应得到的水相降温至20_30°C，加入饱和Na2C03水溶液，调节体系pH值为 6. 5-7,加入甲醛水溶液，加入硫酸水溶液，调节体系pH值7-7. 5 ;向反应后的体系中加入晶 种，室温下，pH值为7. 3-7. 7条件下，搅拌，过滤得到MGH粗品；上述MGH粗品可采用环己烷 进行重结晶。本发明通过后处理温度以及pH控制，减少杂质的生成。
[0032] 与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0033] 本发明的方法通过对现有工艺进行改进，大大降低了反应时间，缩短了反应周期， 同时反应过程中仅采用环己烷作为有机溶剂，操作简单、后处理方便，而且通过对工艺条件 和后处理条件的控制，大大降低了杂质含量少，提高了收率。同时，本发明为恩曲他滨的注 册申报、生产中控以及提高恩曲他滨中间体的质量标准提供一定的帮助。
【附图说明】
[0034]图1为实施例1制备得到的杂质的核磁氢谱图；
[0035] 图2为实施例1制备得到的杂质的核磁碳谱图；
[0036] 图3为实施例1制备得到的杂质的质谱图。
【具体实施方式】
[0037]以下通过实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是例证性的，并不对本发 明的保护范围构成任何限制，本领域技术人员应当理解的是，根据本发明精神所做的替换、 修改均落入本发明的保护范围。
[0038] 实施例1
[0039] 于1000ml瓶中加入100g环己烧，加入87. 2g50%乙醛酸（0? 59mol)和5g浓硫 酸，升温回流，缓慢加入220gL-薄荷醇的环己烷溶液（L-薄荷醇120g(0. 77mol)，环己烷 l〇〇g)，回流分水5个小时左右。氮气保护下降温，加入30ml环己烷和60ml水，搅拌10分 钟，静置分层。有机相用60g水和50ml饱和NaCl水溶液洗涤一次，收集有机相，待用。
[0040] 于 2000ml瓶中加入 150gNaHS03水溶液（NaHSO3为 0? 60mol)，搅拌控温 25-30°C， 加入上一步的有机相，用饱和Na2C03调节pH= 4. 5-5. 5，保持60 °C温度和pH值反应8小时， 静置分层。水层用l〇〇g环己烷洗涤一次，再用60g环己烷洗涤一次，收集水相，待用；有机 相浓缩，加入甲醇析出固体（约5% )，核磁检测为杂质（化合物III，氢核磁图见图1、碳核 磁谱图见图2和质谱图见图3)。
[0041 ]
[0042] 上述水相降温25°C，用饱和Na2C03调pH= 6. 7,搅拌滴加60. 0g40%的甲醛溶液， 然后利用硫酸水溶液尽快调节pH值7. 2,有油状物析出，加入少量晶种，控温25°C保持pH =7. 3-7. 7搅拌4小时，过滤，滤饼用水洗涤，得粗品湿品。
[0043]