一种β-胺基-α-氨基酸酯类衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种胺基-0?-氨基酸酯类衍生物的制备方法，具体地来说，该制 备方法采用Lewis酸作为催化剂，以取代的重氮类化合物和胺缩醛类化合物为起始原料， 得到含胺基氨基酸结构的化合物，此类化合物通过简单转换即可得到各种取代 〇-氨基-内酰胺类化合物。
【背景技术】
[0002] 胺基-a_氨基酸作为一种重要的精细化学品，在农药、医药、香料等行业有着 广泛的用途。
[0003]胺基-a-氨基酸是常见的药效基团，广泛存在于各种具有生理活性天然产 物和人工合成药物中，同时也是构成各种功能材料的核心片段。例如，胺基-〇?-氨 基酸，它可以从家蚕中分离提取，是生物体内的一种游离氨基酸（万1966， 5； 1185 - 1190)，还可以从默奇森陨石中分离得到，是证明氨基酸与生命起源相关 性的有利证据（尸-roc.他以.Jcad5bi.2〇04, 7似，9182_9186)penicillins, Cephalosporins，属于々-内酰胺类抗生素，是很常用的抗菌消炎药品（Cboofeafllil sgilman f s the Pharmacological Basis of Therapeutics, ghth Edition.1990, 1065 -1097) ;Capreomycins,它是一种天然的生物碱，用于治疗结核病（yVatore1971, 301 - 302)。由于这类化合物特殊用途，近年来人们发展了大量的合成方法，常见的已报道 的制备方法如下：
传统的合成胺基-?-氨基酸的方法分为三类：第一类，通过C-C成键反应构建 碳骨架合成2005，7仍；3167 - 3196);第二类，由内酰胺类天然分解合 成1995，383 - 389);第三类，在碳骨架上通过(：4成键反应合成 (Oe?.你k2005，7仍；3167 - 3196)。这三类方法有较高的收率，但是这些方法需要冗 杂的合成步骤，实际应用受到的极大地限制。
[0004] 虽然这三类方法有一些优点，但是仍然存在一些不足。例如：方法一和方法三，虽 然反应条件温和，但是需要预先给氨基上保护基团，昂贵的催化剂，以及反应底物拓展受到 严重限制，产物脱保护基团，其合成步骤复杂；方法二，原料便宜，但是该反应条件往往比较 剧烈，难于控制，步骤繁多，有时需要大量的贵重金属催化剂，原子经济性非常低；因此，通 过以Lewis酸作为催化剂，一步实现C-N断裂、C-N成键、C-C成键三个过程并高原子经济性 制备胺基氨基酸衍生物具有重要的理论意义和广泛的应用前景。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种简洁高效的f_胺基_ 〇?_氨基酸酯类衍生物的制备 方法，具体反应方程式如下。
[0006] -种胺基-a-氨基酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于该制备方法是以重 氮类衍生物和胺缩醛类衍生物为起始原料，以Lewis酸为催化剂，在氮气气氛、有机溶剂中 反应至底物完全转化；反应结束后抽干溶剂，柱层析分离获得胺基氨基酸酯类衍 生物。
[0007] 所述胺缩醛类衍生物与重氮类衍生物的摩尔比为3,所述Lewis酸与胺缩 醛类衍生物的摩尔百分比为〇. 1~5. 0 %。
[0008] 所述胺缩醛类衍生物的结构通式为R2NCH2NR2，其中，R选自氢、直链、支链或环状 (；~Ci。脂肪族烃基、C6~C15芳香基团、C7~C15苄基或两个R为末端相连的环状烷烃。
[0009] 所述R选自氢、直链、支链或环状的C15烷基、CfCi。芳香基团、C7~C15苄基或 两个R为末端相连的环状烷烃。
[0010] 所述R选自氢、乙基、丙基、丁基、苯基、对甲基苯基、对氯苯基、萘基、苄基、3, 5-二 叔丁基苄基、对氯苄基或两个R为（CH2)5或（CH2)20(CH2)2。
[0011] 所述重氮类衍生物的结构通式为#0队〇)2〇12〇1 3，其中R1为氢、直链、支链或环状 Ci~Ci。脂肪族烃基、C6~C15芳香基团或C7~C15苄基。
[0012] 所述R1为氢、直链、支链或环状的Ci5烷基、C6~Ci。芳香基团或C7~C15苄基。
[0013] 所述R1为氢、乙基、丁基、苯氧丁基、苯乙基、苯基、萘基、对甲基苯基、对氯苯基或 苄基。
[0014] 所述Lewis酸为三氟化硼（BF3)、三五氟苯基硼（B(Ar_5F)3)、错Lewis酸、钪Lewis 酸、钦Lewis酸、|凡Lewis酸、铁Lewis酸、钴Lewis酸、银Lewis酸、铜Lewis酸、锌Lewis 酸、纪Lewis酸、错Lewis酸、铪Lewis酸、祕Lewis酸、银Lewis酸或镧系金属Lewis酸。
[0015] 所述铝Lewis酸为三氯化铝（A1C13)、硫酸铝（A12(S04)3)或三氟甲磺酸铝 (A1 (OTf) 3);所述钪Lewis酸为三氯化钪（ScCl3)、三氟甲磺酸钪（Sc(OTf) 3)或醋酸钪 (Sc(OAc) 3);所述钛Lewis酸为四氯化钛（TiCl4)或四三氟甲磺酸钛（Ti(OTf) 4);所述钒 Lewis酸为三氯化钒（VC13);所述铁Lewis酸为三氯化铁（FeCl3 )、三氟甲磺酸铁（Fe(OTf) 3) 或三对甲苯磺酸铁（Fe(0Ts)3);所述钴Lewis酸为氯化钴（C〇Cl2)或醋酸钴（Co(0Ac)2);所 述镍Lewis酸为氯化镍（NiCl2)或醋酸镍（Ni(0Ac)2);所述铜Lewis酸为氯化铜（CuCl2)、 三氟乙酸铜（Cu(TFA)2)或三氟甲磺酸铜（Cu(0Tf)2);所述锌Lewis酸为氯化锌（ZnCl2)、硫 酸锌（ZnS04)、三氟甲磺酸锌（Zn(OTf) 2)、对甲苯磺酸锌（Zn(OTs) 2)、高氯酸锌（Zn(C104) 2)、 六氟膦酸锌（Zn(PF6)2)或四氟硼酸锌（Zn(BF4)2);所述钇Lewis酸为氯化钇（YC13)、对甲 苯磺酸钇（Y(0Ts)3)或三氟甲磺酸钇（Y(0Tf)3);所述锆Lewis酸为氯化锆（ZrCl4)或硫 酸锆（Zr(S04)2);所述铪Lewis酸为氯化铪（HfCl4)、硫酸铪（Hf(S04)2)或三氟甲磺酸铪 (Hf(OTf) 3);所述铋Lewis酸为氯化铋（BiCl3)、对甲苯磺酸铋（Bi(OTs) 3)、三氟甲磺酸铋 (Bi(0Tf)3)或硫酸铋（Bi2(S04)3);所述铌Lewis酸为氯化铌（NbCl5)或氟化铌（NbF5);所述 镧系金属Lewis酸为镧系金属的三氟甲磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐或对甲苯磺酸盐。
[0016] 所述镧系金属为镧（La)、铈（Ce)、镨（Pr)、钕（Nd)、钷（Pm)、钐（Sm)、铕（Eu)、钆 (Gd)、铽（Tb)、镝（Dy)、钬（Ho)、铒（Er)、铥（Tm)、镱（Yb)或镥（Lu)。
[0017] 所述Lewis酸为三氟甲磺酸钪（Sc(0Tf)3)或三氟甲磺酸锌（Zn(0Tf)2)。
[0018] 所述氮气的压力为：0? 1Mpa~ 1. 0Mpa。
[0019] 所述有机溶剂选自苯、硝基甲烷、甲苯、三氟甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙腈、丙腈、 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁 基醚、甲基环戊基醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、WA二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的 一种或任意几种的混合物。
[0020] 本发明机理的特点为以下几个步骤： 1、Lewis酸MXn与胺缩醛类衍生物R2NCH2NR2 (1)配位形成中间体I增加亚甲基碳的亲 电性能； 2、 重氮类衍生物#0队0)2012013 (2)发生互变异构得到中间体2'，增强了 2'中羰基 a-碳的亲核性能； 3、 2'中羰基a-碳对中间体I中的亚甲基碳进行进攻并产生中间体II，同时释放出一 分子含氮亲核试剂； 4、 含氮亲核试剂对中间体II中的羰基a-碳进行亲核进攻，并产生氮气和产物3及催 化剂1&进行下一个催化循环。
[0021] 本发明相对于现有技术具有以下优点： 1、本发明在各种Lewis酸催化剂的催化下，由重氮类化合物和胺缩醛类化合物两组分 进行反应，仅一步即可高效地制备胺基-?_氨基酸酯类衍生物，该反应Lewis酸催化 剂和原料廉价易得，合成工艺简单。
[0022] 2、本发明反应条件温和，操作简单，产率高(可达96%)，易于工业化。
[0023] 3、本发明反应原料及催化剂清洁无毒，对环境污染小。
[0024] 4、本发明反应过程清洁，仅有氮气作为废弃物排出，更符合绿色化学的要求。
[0025] 5、本发明转化效率较高，所使用的催化剂用量可为千分之一，每摩尔催化剂单位 活性中心上底物的转化数可达840,易于实现工业化。
【具体实施方式】
[0026] 实施例1乙基_2, 3-二(二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制备 其合成路线如下： 将二苄基胺缩醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，三五 氣苯基棚（B(Ar_5F) 3) (6. 4mg, 0? 0125mmol, 2. 5mol%)，加入 1. 0mL1，4-二氧六环 中，氮气（latm)下，100 °C反应6小时后停止反应，反应混合液抽干溶剂，乙酸乙酯/石油醚 (1:100)作为洗脱剂，柱层析分离得到纯品乙基-2, 3-二(二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa。 产物为白色固体，产率72%。
[0027] 4NMR(400MHz,CDC13) :S7. 17-7. 33 (m，20H)，4. 21 (q，/ = 7. 2Hz, 2H), 3.83 (d,J=14.0Hz, 2H), 3.65 (dd, /, = 8.4Hz,J2 =5.2Hz, 1H), 3.41-3.48 (m, 6H), 3.02 (dd, = 12.8Hz, /^ = 8.4Hz, 1H), 2.72 (dd, = 12.8Hz, /厂 5.2Hz, 1H), 1.31 (t, /= 7.2Hz, 3H);13CNMR(100MHz,CDC13): 8 172.0, 139.6, 138.9, 129.0, 128.8, 128.2, 128.1, 127.0, 126.9, 60.1, 59.9, 58.2, 55.0, 54.3, 14.6;HRMS(ESI)calcd.forC33H37N202 [M+H] : 493.2850,found: 493. 2862. 实施例2乙基-2, 3-二(二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制备 将二苄基胺缩醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，三 氯化铝（A1C13) (1.7mg, 0.0125mmol, 2.5mol%)，加入 1.0mL1,4-二氧六环中，氮气 (latm)下，100 °C反应6小时后停止反应，反应混合液抽干溶剂，乙酸乙酯/石油醚（1:100) 作为洗脱剂，柱层析分离得到纯品乙基-2, 3-二（二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa。产物为 白色固体，产率78%。数据表征同实施例1。
[0028] 实施例3乙基-2, 3-二(二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制备 将二苄基胺缩醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，三 氟甲磺酸钪（Sc(0Tf)3) (6.2mg, 0.0125mmol, 2.5mol%)，加入 1.0mL1,4-二氧六环 中，氮气（latm)下，100 °C反应6小时后停止反应，反应混合液抽干溶剂，乙酸乙酯/石油醚 (1:100)作为洗脱剂，柱层析分离得到纯品乙基-2, 3-二(二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa。 产物为白色固体，产率88%。数据表征同实施例1。
[0029] 实施例4乙基-2, 3-二(二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制备 将二苄基胺缩醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，四 氯化钛（TiCl4) (2.4mg，0.0125mmol, 2.5mol%)，加入 1.0mL1，4-二氧六环中，氮气 (latm)下，100 °C反应6小时后停止反应，反应混合液抽干溶剂，乙酸乙酯/石油醚（1:100) 作为洗脱剂，柱层析分离得到纯品乙基-2, 3-二（二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa。产物为 白色固体，产率68%。数据表征同实施例1。
[0030] 实施例5乙基-2, 3-二(二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制备 将二苄基胺缩醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，三 氯化钒（VC13) (2.4mg, 0.0125mmol, 2.5mol%)，加入 1.0mL1,4-二氧六环中，氮气 (latm)下，100 °C反应6小时后停止反应，反应混合液抽干溶剂，乙酸乙酯/石油醚（1:100) 作为洗脱剂，柱层析分离得到纯品乙基-2, 3-二（二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa。产物为 白色固体，产率81%。数据表征同实施例1。
[0031] 实施例6乙基_2, 3-二(二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制备 将二苄基胺缩醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，三 氟甲磺酸钇（Y(0Tf)3) (6.7mg, 0.0125mmol, 2.5mol%)，加入 1.0mL1,4-二氧六环 中，氮气（latm)下，100 °C反应6小时后停止反应，反应混合液抽干溶剂，乙酸乙酯/石油醚 (1:100)作为洗脱剂，柱层析分离得到纯品乙基-2, 3-二(二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa。 产物为白色固体，产率79%。数据表征同实施例1。
[0032] 实施例7乙基-2, 3-二(二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制备 将二苄基胺缩醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，三 对甲苯磺酸铁（Fe(0Ts)3) (7.1mg, 0.0125mmol, 2.5mol%)，加入 1.0mL1,4-二氧六 环中，氮气（latm)下，100 °C反应6小时后停止反应，反应混合液抽干溶剂，乙酸乙酯/石 油醚（1:100)作为洗脱剂，柱层析分离得到纯品乙基-2, 3-二(二苄基氨基）丙酸酯衍生物 3aa。产物为白色固体，产率75%。数据表征同实施例1。
[0033] 实施例8乙基-2, 3-二(二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制备 将二苄基胺缩醛la(203mg, 0.5mmol)、重氮乙酸乙酯2a(116ML, 1.0mmol)，氯 化钴（CoCl2) (1.6mg, 0.0125mmol, 2.5mol%)，加入 1.0mL1,4-二氧六环中，氮气 (latm)下，100 °C反应6小时后停止反应，反应混合液抽干溶剂，乙酸乙酯/石油醚（1:100) 作为洗脱剂，柱层析分离得到纯品乙基-2, 3-二（二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa。产物为 白色固体，产率84%。数据表征同实施例1。
[0034] 实施例9乙基-2, 3-二(二苄基氨基）丙酸酯衍生物3aa的制备 将二苄基胺缩醛la(203mg,