一种绿原酸酰胺衍生物及其合成、应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及绿原酸技术领域，尤其涉及一种绿原酸酰胺衍生物及其合成、应用。
【背景技术】
[0002]绿原酸（chlorogenicacid)，又名3-咖啡酰奎尼酸，是植物在有氧呼吸过程中以 磷酸戊糖途径（HMS)合成的一种苯丙素类物质。自上世纪五十年代从苹果中发现有生理作 用的绿原酸后，绿原酸一直受到医药学家的重点关注。研究表明绿原酸具有多种生物活性， 如：抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、降血脂、清除自由基等。
[0003] 但是，在临床应用中发现绿原酸给药后在体内吸收较差、分布广、选择性低，体内 生物利用度不高，分析其原因，发现这些缺陷可能与其溶解性的局限性及脂水分配系数的 大小有关。
[0004]为此，人们开始对绿原酸进行结构修饰与改造，主要集中在绿原酸在羟基的烷基 化、酰基化、成糖苷、磷酸酯化等，而对奎尼酸羧基的修饰较少。
[0005] 基于上述原因，运用药物化学分子改造理论，将药物结构中常见的酰胺键引入到 绿原酸结构中，希望酰胺键的引入可以改善原有化合物的溶解性、脂水分配系数等，并对新 化合物进行活性评价。
【发明内容】
[0006] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明提出了一种绿原酸酰胺衍生物及其合成、 应用，大大改善绿原酸的溶解性、脂水分配系数，同时能保证其活性，依然具有原绿原酸抑 制肿瘤细胞和清除自由基的能力。
[0007] 本发明提出的下述通式（I)化合物：
[0008]
[0009] 其中&代表氢或qs烷基或C26链烯基或苯或取代苯基或取代苯甲基；R2代表qs 烷基或C2 6链烯基或苯或取代苯或取代苯甲基。
[0010]优选地，Ri为氢，R2为甲基。
[0011] 本发明还提出上述化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0012] S1、将绿原酸（II)和丙酮加入反应容器中搅拌均匀后，冰盐浴条件下加入硫酸， 保温28-32min后，升至室温后，保温10-15h，再加入无水碳酸钠至pH= 5-6,干燥得到白色 粉末状中间体（III);
[0013]S2、向白色粉末状中间体（III)中加入四氢呋喃，冰盐浴条件下加入羧甲基纤维 素和催化剂，搅拌20-30min，再加入胺，然后TLC跟踪反应，室温反应10-15h，浓缩得到物料 A；
[0014]S3、向物料A中加入丙酮和盐酸，室温搅拌0.8-1. 2h，调节pH= 5-6,减压浓缩，柱 色谱分离，得到通式（I)化合物。
[0015] 本发明的合成路线如下：
[0016]
[0017] 优选地，S1中，绿原酸（II)和丙酮的摩尔体积比（mol.L3为1 : 8-12,优选为 1 ： 10〇
[0018] 优选地，S1中，冰盐浴温度为0±2°C，优选为0°C。
[0019] 优选地，S1中，硫酸和丙酮的体积比为0.06-0. 08 : 10,优选为0.069 : 10。
[0020] 优选地，S1中，绿原酸（II)和无水碳酸钠的摩尔比为1: 4-8,优选为1: 5.6。
[0021] 优选地，S2中，催化剂为二环己基碳二亚胺，或二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基 吡啶的混合物，或1_(3_二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亚胺盐酸盐，或1-(3_二甲氨基丙 基）-3_乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑的混合物，优选为1-(3_二甲氨基丙 基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑的混合物。
[0022] 优选地，S2中，催化剂为1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基 苯并二氣唑按摩尔比为1_1. 2 : 0.8-1. 2的混合物。优选为，1_ (3_二甲氛基丙基）_3_乙 基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑按摩尔比为1 : 1的混合物。
[0023] 优选地，S1中绿原酸（II)与S2中四氢呋喃的摩尔体积比（mol.L3为1 : 8-12， 优选为1 : 10。
[0024] 优选地，S1中绿原酸（II)与S2中羧甲基纤维素的摩尔比为1 : 0. 8-1. 2,优选为 1 ： 1〇
[0025] 优选地，S1中绿原酸（II)与S2中胺的摩尔比为1 : 0. 8-1. 2,优选为1 : 1。
[0026] 优选地，S2中，羧甲基纤维素与1-羟基苯并三氮唑的摩尔比为1 : 1-1. 5,优选为 1 : 1.2〇
[0027] 优选地，S1中绿原酸（II)与S3中盐酸的摩尔体积比（mol.L3为1 : 2-8,优选 为1 : 4。
[0028] 优选地，S3中，盐酸的浓度为0?l-3mmol.L\优选为lmmol.L、
[0029] 优选地，S3中，丙酮和盐酸的体积比为4-12 : 2-8,优选为3 : 2。
[0030] 优选地，S3中，采用浓度为lmmol.L1的氢氧化钠溶液调节pH= 5-6。
[0031] 本发明还提出的上述化合物用于抑制肿瘤细胞的应用。
[0032] 本发明还提出的上述化合物用于清除自由基的应用。
[0033] 本发明采用催化剂为1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯 并三氮唑按摩尔比为1 : 1的混合物时，使本发明的产率高；而采用浓度为lmmol.L1的盐 酸使反应进行较好，而低浓度的盐酸不利于反应，较高浓度的盐酸会破坏分子结构中的酯 键，产生较多的杂质；本发明将酰胺键引入绿原酸结构中，大大改善了绿原酸的溶解性、月旨 水分配系数，同时能保证其活性，依然具有原绿原酸抑制肿瘤细胞和清除自由基的能力。
【具体实施方式】
[0034] 下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
[0035] 实施例1
[0036] 本发明提出的通式（I)化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0037]S1、按摩尔份将1份绿原酸（II)和丙酮加入反应容器中搅拌均匀后，冰盐浴条件 下加入硫酸，冰盐浴温度为_2°C，保温28min后，升至室温后，保温13h，再加入5份无水碳 酸钠至pH= 6,干燥得到白色粉末状中间体（III)，其中绿原酸（II)和丙酮的摩尔体积比 (mol.L1)为1 : 8,硫酸和丙酮的体积比为0.07 : 10;
[0038]S2、向白色粉末状中间体（III)中加入四氢呋喃，冰盐浴条件下加入0.9份羧甲基 纤维素、1. 65份1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0. 9份1-羟基苯并三氮 唑，搅拌32min，再加入0. 9份胺，然后TLC跟踪反应，室温反应13h，浓缩得到物料A;其中， S1中绿原酸（II)与S2中四氢呋喃的摩尔体积比（mol.L3为1 : 8 ;
[0039]S3、向物料A中加入丙酮和盐酸，室温搅拌1. 2h，采用浓度为lmmol.L1的氢氧化 钠溶液调节pH= 5,减压浓缩，柱色谱分离，得到通式（I)化合物；其中，丙酮和盐酸的体积 比为7 : 3,S1中绿原酸（II)与S3中盐酸的摩尔体积比（mol.L3为1 : 5,盐酸的浓度 为 0? 8mmol.L工。
[0040] 实施例2
[0041] 本发明提出的通式（I)化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0042]S1、按摩尔份将1份绿原酸（II)和丙酮加入反应容器中搅拌均匀后，冰盐浴条件 下加入硫酸，冰盐浴温度为〇°C，保温30min后，升至室温后，保温12h，再加入5. 6份无水碳 酸钠至pH= 5.5,干燥得到白色粉末状中间体（III)，其中绿原酸（II)和丙酮的摩尔体积 比（mol.L3为1 : 10,硫酸和丙酮的体积比为0. 069 : 10 ;
[0043]S2、向白色粉末状中间体（III)中加入四氢呋喃，冰盐浴条件下加入1份羧甲基纤 维素、1. 2份1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1. 2份1-羟基苯并三氮唑， 搅拌30min，再加入1份胺，然后TLC跟踪反应，室温反应12h，浓缩得到物料A;其中，S1中 绿原酸（II)与S2中四氢呋喃的摩尔体积比（mol.L3为1 : 10 ;
[0044]S3、向物料A中加入丙酮和盐酸，室温搅拌lh，采用浓度为lmmol.L1的氢氧化钠 溶液调节pH= 5. 5,减压浓缩，柱色谱分离，得到通式（I)化合物；其中，丙酮和盐酸的体 积比为3 : 2,S1中绿原酸（II)与S3中盐酸的摩尔体积比（mol.L3为1 : 4,盐酸的浓 度为lmmol.L丄。
[0045] 实施例3
[0046] 本发明提出的通式（I)化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0047]S1、按摩尔份将1份绿原酸（II)和丙酮加入反应容器中搅拌均匀后，冰盐浴条件 下加入硫酸，冰盐浴温度为2°C，保温32min后，升至室温后，保温llh，再加入6份无水碳 酸钠至pH= 5,干燥得到白色粉末状中间体（III)，其中绿原酸（II)和丙酮的摩尔体积比 (mol.L1)为1 : 12,硫酸和丙酮的体积比为0.06 : 10;
[0048]S2、向白色粉末状中间体（III)中加入四氢呋喃，冰盐浴条件下加入1. 1份羧甲基 纤维素、0. 9份1-(3_二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亚胺盐酸盐和1. 65份1-羟基苯并三氮 唑，搅拌28min，再加入1. 1份胺，然后TLC跟踪反应，室温反应llh，浓缩得到物料A;其中， S1中绿原酸（II)与S2中四氢呋喃的摩尔体积比（mol.L3为1 : 12 ;
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