一种制备1-(3-甲氧丙基)哌啶-4-胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备1-(3-甲氧丙基）哌啶-4-胺的方法，属于医药中间体合成 领域。
【背景技术】
[0002] 近年来，随着生活水平、生活方式、饮食结构等诸多因素的影响，加之老年人口的 迅速增加，使我国便秘的发生率呈不断上升的趋势。普卡必利（英文名：Prucalopride)作 为选择性的、高亲和力的5-羟色胺（5-HT4)受体激动剂，增加胃肠蠕动，提供了更安全、更 有效、更为对症的治疗手段。普卡必利于2009年10月在欧洲获批后，2010年1月在德国上 市，2010年3月在英国上市。
[0003]
[0004] 1_(3_甲氧丙基）哌啶-4-胺作为合成普卡必利的关键中间体，目前已有的合成方 法主要有：从哌啶-4-酮盐酸盐单水合物出发，先在碳酸钾存在下，乙腈溶剂中与3-甲氧基 溴丙烷反应，随后再钯碳/氨甲醇条件下通氢气加压反应得到产物（参考：中国医药工业杂 志，2012,43,5)。该合成中需要用到高压氢化还原反应设备，限制了该工艺的普适性，为此 需要寻找更为条件温和的合成工艺。
【发明内容】
[0005] 为了解决上述问题，本发明提供一种制备1_(3_甲氧丙基）哌啶-4-胺的方法，从 原料4-氨基哌啶出发，利用伯胺和仲胺化学性质上的差别采用二苯甲酮保护伯胺，游离的 仲胺去质子后再与溴代物反应，随后酸性条件下将保护基脱除的方法得到产品。具体过程 如下：
[0006] -种制备1_(3_甲氧丙基）哌啶-4-胺的方法，包括以下步骤：
[0007]步骤一、
[0008] 4-氨基哌啶与二苯甲酮在甲苯溶剂中回流反应得到中间体I冲间体I纯化采 用乙醇/庚烷混合溶剂重结晶。
[0009] 4-氨基哌啶与二苯甲酮的摩尔比为1 :1-1. 2 ;
[0010] 反应过程中添加催化剂或脱水剂；
[0011] 步骤二、
[0012] 步骤一得到的中间体I与碱在THF溶剂中0°C反应，随后加入1. 1-1. 5当量的 3_甲氧基溴丙烷，室温搅拌反应3-5小时；最后加入1. 5-2当量10%盐酸水溶液脱保护，随 后加入乙酸乙酯分层，有机层旋干后庚烷打浆回收二苯甲酮；水层加入氢氧化钠或氢氧化 钾调PH = 13-14,二氯甲烷萃取，干燥旋干后得到1-(3-甲氧丙基）哌啶-4-胺。
[0013] 进一步地，在上述技术方案中，步骤一所述催化剂选自 BF3-Et20,BF3-CH3CN，BF3-THF和TsOH中的一种，催化剂与4-氨基哌啶的摩尔比为0? 05-1 : 1〇
[0014] 进一步地，在上述技术方案中，步骤一中脱水剂为4A分子筛；脱水剂与4-氨基哌 啶的重量比为1-1. 5 :1。
[0015] 进一步地，在上述技术方案中，步骤二中中间体I与碱摩尔比为1:1-1. 5,所述碱 为NaH或n-BuLi。
[0016] 反应过程如下：
[0017]
[0018] 发明有益效果
[0019] 本发明第一步中巧妙利用了 4-氨基哌啶中伯胺和仲胺化学性质的差别，同时选 择了易于脱除的保护基二苯亚甲基保护4位伯胺。第一步中间体采用乙醇/庚烷混合溶剂 打浆后即可纯化。伯胺保护后，第二步考虑后处理的便利性，选择了氢化钠或丁基锂进行去 质子操作，仲胺与溴代物反应几乎检测不到副产物。第三步脱保护后，由于产物在酸性条件 下可以很好的溶解在水层，碱游离后得到产物。脱掉的二苯甲酮及少量其它杂质进入有机 层，有机层旋干后又可以回收90%以上的二苯甲酮。本合成工艺操作简单，同时脱除的保护 基经过简单处理后可以回收利用，有利于工业化放大生产。
【具体实施方式】[0020] 实施例1
[0021]N-(二苯亚甲基）哌啶-4-胺的合成：
[0022] 将4-氨基哌啶（50.lg，0? 5mol)和二苯甲酮（100. 2g，0? 55mol)加入带有分水器 的500mL反应瓶内，加入260mL甲苯和BF3-Et20(3. 6g，0? 025mol)后，回流条件下分水8-10 小时，反应完毕后直接将反应液旋干后，加入乙醇/庚烷混合溶剂重结晶后得到缩合脱水 的中间体N-(二苯亚甲基）哌啶-4-胺103.lg，收率78%。
[0023] 1-(3-甲氧丙基）哌啶-4-胺的合成：
[0024] 氮气保护下，在配有温度剂和滴液漏斗的500mL三口瓶内取上述中间体 (26. 4g, 0.lmol)加入无水四氢咲喃120mL完全溶解后，将反应液降温至0°C下，分3-5批加 入60%氢化钠固体（6. 0g，0. 15mol)，加入完毕后，维持0°C保温反应30分钟。随后将3-甲 氧基溴丙烷（16.8g，0.llmol)溶解在30mL四氢呋喃慢慢滴加入反应体系，滴加完毕，将反 应液自然升至室温搅拌反应3小时，TLC检测反应结束。将反应体系降温至0°C，滴加入约 2. 0当量10%盐酸，滴加过程中控温不超过20°C，随后保温反应直到TLC检测保护基脱除完 毕，此时测体系PH= 1-2,加入乙酸乙酯80mL分层后，有机层旋干后，加入正庚烧打衆后得 到二苯甲酮16.7g，回收率92%。水层加入1M氢氧化钠调PH=13-14,二氯甲烷100mL萃 取两次，无水Na2S04干燥，过滤，有机层旋干后得到13. 9g1_(3_甲氧丙基）哌啶-4-胺， 收率 81%，GC:97. 2%。
[0025] 实施例2
[0026]N-(二苯亚甲基）哌啶-4-胺的合成：
[0027] 将4-氨基哌啶（20.0g，0?2mol)和二苯甲酮（36.4g，0?2mol)加入带有分水器的 250mL反应瓶内，加入150mL甲苯和4A分子筛（30g)后，回流条件下分水8-10小时，反应 完毕后直接将反应液旋干后，加入乙醇/庚烷混合溶剂重结晶后得到缩合脱水的中间体 N-(二苯亚甲基）哌啶-4-胺36.4g，收率69%。
[0028] 1-(3-甲氧丙基）哌啶-4-胺的合成：
[0029] 氮气保护下，在配有温度剂和滴液漏斗的500mL三口瓶内取上述中间体 (26.4g,0.lmol)加入无水四氢咲喃120mL完全溶解后，将反应液降温至0°C下，缓慢滴加 2. 5Mn-BuLi(48mL，0. 12mol)，加入完毕后，维持0°C保温反应30分钟。随后将3-甲氧基 溴丙烷（18.4g，0. 12mol)溶解在30mL四氢呋喃慢慢滴加入反应体系，滴加完毕，将反应液 自然升至室温搅拌反应2小时，TLC检测反应结束。将反应体系降温至0°C，滴加入约1. 8 当量10%盐酸，滴加过程中控温不超过20°C，随后保温反应直到TLC检测保护基脱除完毕， 此时测体系PH= 1-2,加入乙酸乙酯60mL分层后，有机层旋干后，加入正庚烷打浆后得到二 苯甲酮16.4g，回收率90%。水层加入1M氢氧化钠调PH=13-14,二氯甲烷100mL萃取两 次，无水~82304干燥，过滤，有机层旋干后得到12.7g1_(3_甲氧丙基）哌啶-4-胺，收率 74%，GC:98. 5%。
【主权项】
1. 一种制备1-(3-甲氧丙基）哌啶-4-胺的方法，其特征在于包括以下步骤： 步骤一、4-氨基哌啶与二苯甲酮在甲苯溶剂中回流反应得到中间体I ;中间体I纯化 采用乙醇/庚烷混合溶剂重结晶； 4_氨基哌啶与二苯甲酮的摩尔比为I :1-1. 2 ; 反应过程中添加催化剂或脱水剂； 步骤二、步骤一得到的中间体I与碱在THF溶剂中0°C反应，随后加入1. 1-1. 5当量的 3-甲氧基溴丙烷，室温搅拌反应3-5小时；最后加入1. 5-2当量10%盐酸水溶液脱保护，随 后加入乙酸乙酯分层，有机层旋干后庚烷打浆回收二苯甲酮；水层加入氢氧化钠或氢氧化 钾调PH=13-14,二氯甲烷萃取，干燥旋干后得到1-(3-甲氧丙基）哌啶-4-胺。2. 根据权利要求1所述制备1-(3-甲氧丙基）哌啶-4-胺的方法，其特征在于：步骤 一中，所述催化剂选自BF3-Et2O, BF3-CH3CN, BF3-THF和TsOH中的一种，催化剂与4-氨基 哌啶的摩尔比为0.05-1 :1。3. 根据权利要求1所述制备1-(3-甲氧丙基）哌啶-4-胺的方法，其特征在于：步骤 一中，所述脱水剂为4A分子筛；脱水剂与4-氨基哌啶的重量比为1-1. 5 :1。4. 根据权利要求1所述制备1-(3-甲氧丙基）哌啶-4-胺的方法，其特征在于：步骤 二中，中间体I与碱摩尔比为I :1-1. 5。5. 根据权利要求1或4所述制备1-(3-甲氧丙基）哌啶-4-胺的方法，其特征在于： 步骤二中，所述碱为NaH或n-BuLi。
【专利摘要】本发明公开了一种制备1-(3-甲氧丙基)哌啶-4-胺的方法。从原料4-氨基哌啶出发，利用伯胺和仲胺化学性质上的差别采用二苯甲酮选择性保护伯胺，游离的仲胺去质子后再与3-甲氧基溴丙烷反应，随后酸性条件下将保护基脱除后得到产品。本合成工艺操作简单，同时脱除的保护基经过简单处理后可以回收利用，有利于工业化放大生产。
【IPC分类】C07D211/58
【公开号】CN105130880
【申请号】CN201510598795
【发明人】帅小华, 李大鹏
【申请人】上海皓伯化工科技有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月18日