一种Ivacaftor的合成方法及其中间体的制作方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种囊性纤维化治疗药物Ivacaftor的合成方法及其新型中间体，属 于有机合成领域。
【背景技术】：
[0002] 囊性纤维化（cysticfibrosis,CF)是一种遗传疾病，主要以慢性梗阻性肺部病 变、胰腺外分泌功能不足和汗液电解质异常升高为主要特征，是白人中最常见的影响生存 寿命的遗传性疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子（cysticfirbrosistransmembrane conductanceregulator,CFTR)的突变产生。以下式I化合物通用名为Ivacaftor;商品名 为Kalydeco;化学名为N_(2, 4-二叔丁基-5-羟基苯基）_4_氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲 酰胺（英文化学名为N_(2, 4-di-tert-butyl-5_hydroxyphenyl)-4-〇x〇-l，4-dihydroquin oline-3-carboxamide)是由VertexPharmaceuticals公司开发，2012 年 1 月 31 日FDA批 准上市，用于治疗囊性纤维化的药物。该药物正是通过提高CFTR的作用来达到治疗目的。 口服该药可以增加细胞表面CFTR通道的开放时间。体外实验证明该药可以提高G551D- CFTR蛋白的氯离子转运活性，从而在源头上阻断CF的发病。
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[0004] 文献报道的Ivacaftor合成方法中，喹啉酮部分主要通过4-氧代-1，4-二氢喹 啉-3-甲酸、酯或酰氯引入，（TO2006002421，W02010108162CN103044263，CN103787968); 例如：Vertex公司的原研专利W02006002421，以和2, 4-二叔丁基-5-羟基苯胺缩合得到 Ivacaftor，该步反应收率仅有8 %，且反应用到缩合剂HATU，后处理不易除去。
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[0006]W02010108162在原研专利的基础上进行了工艺优化，以4-氧代-1,4-二氢喹 啉-3-甲酸和化合物3缩合后脱保护得到Ivacaftor，反应以丙基磷酸酐（T3P)为缩合剂， 反应收率得到一定提高，但该缩合剂易引起环境污染，且价格昂贵。
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[0008] 本发明提供了一种新类型的中间体并用以合成Ivacaftor，合成路线新颖，操作简 便，收率高，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的之一是提供了一种具有下面通式（II)的化合物，该化合物为用于 制备Ivacaftor的新中间体化合物。
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[0011] 其中X为氯或溴，R为氢或本领域常规保护基，优选的，R为氢、四氢吡喃基（THP)、 硅烷基、酰基或酰基烷基醚。更优选的，R为氢、三甲基硅基、甲酰基甲酯或甲酰基乙酯。
[0012] 本发明的另一个目的为提供了通过化合物II制备Ivacaftor的方法。
[0013]R不为氢时，化合物II在有机溶剂中，脱除保护基R，然后在酸性条件下得到 Ivacaftor;所述的脱羟基保护基的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件。 当R为氢时，化合物II直接在酸性条件下得到Ivacaftor，
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[0015] 所述的酸为无机酸或有机酸，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，所述有机酸 选自甲酸、乙酸、乙二酸、甲磺酸、苯磺酸，酸与化合物II的摩尔比为10~40 :1 ;所述的溶 剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲 基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜，或者上述溶剂的任意混合；所述的反应时间以检测反应完成 为止；所述的反应温度为o-ioo°c。
[0016] 所述化合物II通过化合物5与化合物6在碱性条件下反应得到。
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[0018] 所述的化合物6与化合物5的摩尔投料比为1-5:1;所述的碱可以是碳酸钠，碳酸 钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等，或二异丙基 乙基胺、三乙胺、二异丙胺、三乙烯二胺（DABC0)、1，8-二氮杂双环[5.4.0] ^碳_7_烯 (DBU)、1，5-二氮杂双环[4. 3. 0]壬-5-烯（DBN)、4_二甲氨基吡啶（DMAP)、吡啶、N-甲基 吗啉、四甲基乙二胺、四甲基胍（TMG)，优选为三乙胺；所述碱与化合物5的摩尔投料比为 1-10:1，优选为2-4:1;所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、2-甲基四氢呋 喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜，或者上述溶剂的任意混合，优 选为四氢呋喃。
[0019] 所述的反应时间以检测反应完成为止，通常反应时间为1-24小时，优选为2-5小 时。
[0020] 所述的反应温度为0-100°C，优选为20-30°C。
[0021] 所述化合物6参考文献W02006002421制得。
[0022] 所述式5化合物由以下步骤制备，化合物3在卤化试剂的作用下，得到化合物5 ;
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[0024] 所述的卤化试剂为草酰氯、氯化亚砜、三溴化磷、三氯氧磷，优选为氯化亚砜，所述 卤化试剂与化合物3的摩尔投料比为2-10:1，优选为4-6:1。
[0025] 所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、氯仿、二氧六环、N，N_二甲基甲酰胺、二 甲亚砜，优选为二氯甲烷。
[0026] 所述的反应时间以检测完成为止，通常为1-24小时，优选为3-6小时。
[0027] 所述的反应温度为0-100°C，优选为40_60°C。
[0028] 所述化合物3参考文献W02006002421制得。
[0029] 本发明方法的优点主要在于：
[0030] 1?本发明提供了一条全新的可工业化的路线用于合成Ivacaftor;
[0031] 2.该合成路线：路线短，收率高，总收率65%;
[0032] 3.该合成路线：操作简单、环境友好，适合工业生产；
[0033] 4.公开了一种新的合成Ivacaftor的中间体II，其中X为氯或溴，R为氢或C1-C5 的烷基，优选为氢、甲基或乙基；
[0034] 5.为类似化合物的合成提供方法学参考。
[0035] 本方法是一条全新的可工业化的合成路线。同时，该路线对开发新的囊性纤维化 治疗药物具有很好的方法学意义。 具体实施例：
[0036] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件进行。
[0037] 实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
[0038] 实施例中所述的室温均指20_35°C。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使 用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇（Aldrich)，并且不经处理就可使用。反 应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析 用的薄层层析（TLC)是在预涂覆硅胶60F2540. 25毫米板的玻璃板（EMD化学品公司（EMD Chemicals))上进行的，用UV光（254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇 制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
[0039] 1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(VarianMercury-VX400)仪上，在 400MHz 操作下记录的。
[0040] 本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示 N，N-二甲基甲酰胺。
[0041] 实施例1
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[0043] 500!^三口瓶中加入化合物3(158,79.37臟〇1，1.069)和二氯甲烷（300.01111)，室 温搅拌下滴加S0C12 (47. 2g，396. 8mmol，5.Oeq)，然后滴加DMF(1. 7g，24mmol，0. 3eq)。将反 应液升温至40-45°C，在40-45°C下反应3小时，反应液浓缩得到黄色固体，将50.OmL乙腈 加入到烧瓶中，搅拌1小时，过滤，固体烘干得淡黄色粉末状固体19g(纯度95%，直接用于 下一步）。
[0044]虫NMR(400MHz，DMS0) :S= 9. 22 (s，1H)，8. 6 (d，1H)，8. 05 (d，1H)，7. 89 (t，1H)，7. 76 (t, 1H)ppm〇
[0045] 实施例2
[0046]
[0047]500mL三口瓶中加入化合物 5-1 (10g, 44. 25mmol, 1.Oeq)、化 合物6-1 (12. 35g, 44. 25mmol，1.Oeq)和四氢呋喃（200mL)，滴加三乙胺 (8. 94g，88. 5mmol，2.Oeq)，该反应体系在室温下反应2小时。加入H20 (100.OmL)，用INHC1 调pH值至3-4,乙酸乙酯萃取（100.OmL)，有机相用饱和食盐水洗一次、干燥、浓缩，加入二 氯甲烷（20mL)，搅拌30min，过滤、烘干，得到化合物7-1为类白色固体（16.9g，收率：81%， 纯度：97% )。
[0048] :HNMR(400MHz,DMS0) : 8 =10. 20 (s, 1H), 9. 02 (s, 1H), 8. 33 (d, 1H), 8. 20 (d, 1H) ,7. 96 (t, 1H), 7. 86 (t, 1H), 7. 41 (s, 1H), 7. 21 (s, 1H), 3. 85 (s, 3H), 1. 40 (s, 9H)