一种制备胺基取代的三唑衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种由铜催化剂在有机碱作用下催化炔、叠 氮化合物和2H-氮丙啶化合物合成胺基取代的1，2, 3-三唑衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 三唑是一类重要的氮杂环结构，并具有广泛的生物活性，如抗真菌、抗肿瘤、抗病 毒、抗结核病等。此外，三唑衍生物还可用作生物探针、光稳定剂、染料、腐蚀抑制剂等。由 于三唑类化合物在生物医药、染料、农业上的广泛用途，开发此类化合物的合成新方法具有 重要的意义。
[0003] 传统的合成1，2, 3-三唑化合物的方法包括铜盐催化叠氮物与芳基乙炔的"点 击反应"（1)C.W.TornOe,C.Christensen,M.Meldal,J.Org.Chem. 2002, 67, 3057-3064 ; 2)V.V.Rostovtsev, .G.Green,V.V.Fokin,K.B.Sharpless,Angew.Chem.Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599 ；3)A.E.Speers,G.C.Adam,B.F.Cravatt,J.Am.Chem. Soc. 2003, 125, 4686-4687 ；4)L.Zhang,X.Chen,P.Xue,H.H.Y.Sun,I.D.Williams,K. B.Sharpless,V.V.Fokin,G.Jia,J.Am.Chem.Soc. 2005, 127, 15998-15999.);有机胺催 化的酮与叠氮物的 3+2 环加成反应（0.13.1^1]1&(311&^，4.13.311&811&111<:，3.1(&1'1:1111<:，41^6界. Chem.Int.Ed. 2014, 53, 10420-10424);硝基烯烃与叠氮物的3+2环加成-消除反应 (J.Thomas,J.John,N.Parekh，W.Dehaen，Angew.Chem.Int.Ed. 2014, 53, 10155-10159)。上 述方法用于合成1、4-双烷基（或芳基）取代或1、4、5-三烷基（或芳基）取代的1，2, 3-三 唑化合物。
[0004]目前合成5-胺基取代的1，2, 3-三唑化合物的方法有：1、钌催化的胺基炔与 芳基叠氮的 3+2 环加成反应（BrantC.Boren,SridharNarayan,LarsK.Rasmussen,Li Zhang,HaitaoZhao,ZhenyangLin,GuochenJiaandValeryV.Fokin,J.Am.Chem. Soc. 2008, 130, 8923-8930.) ;2、芳基叠氮与芳基乙腈在碱性条件下缩合制得5-胺基三 唑，再用卤代烃进行烷基化制得5-胺基取代的1，2, 3-三唑（JunruiLu，QianZhao,CN 1021991282011) ;3、N，N-缩醛环烯酮与甲基叠氮在0-5 °C下反应3天制得5-甲胺 基取代的 1,2, 3_ 三挫（HelmutQuast,ManfredAch,ThomasHergeiirdther,Dieter Regnat，Synthesis2006, 12, 1943-1945.)。铜催化的多组分一锅法合成5-胺基取代的 1，2, 3-三唑衍生物的方法尚未有文献报道。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种铜催化的在有机碱作用下由炔、叠氮化合物和2H-氮丙啶三组 分一锅法反应合成1，2, 3-三唑化合物的方法，该方法原料易得，反应条件温和，合成方法 简单。
[0006] 一种制备胺基取代的三唑衍生物的方法，包括：
[0007] 在有机溶剂中，炔、叠氮化合物和2H-氮丙啶化合物在有机碱和铜催化剂的作用 下进行一锅法反应，反应结束后经过后处理得到所述的三唑衍生物；
[0008] 所述的三唑衍生物的结构如式（I)所示：
[0009]
(I)
[0010] 所述的炔的结构如式（II)所示：
[0011]
(II )
[0012] 所述的叠氮化合物的结构如式（III)所示：
[0013]R2-N3 (III)
[0014]所述的2H-氮丙啶化合物的结构如式（IV)所示：
[0015] nv):
[0016] 式（I)~（IV)中，RiSCi-Cu链烷基、C3~C6环烷基、取代或者未取代的芳基；
[0017] 所述的芳基上的取代基为Ci~C4烷基、CC4烷氧基、CC4烧酰基、卤素或氨 基；
[0018] 私为对甲苯磺酰基、苯基、苄基或苯乙基；
[0019]R3为取代或者未取代的苯基；
[0020] 所述的苯基上的取代基选自Ci~C4烷基或者卤素。
[0021] 该制备方法用方程式表示如下：
[0022]
[0023] 该反应的原理如下：炔在铜盐催化剂和有机碱[例如：DIEA(二异丙基乙基胺）] 作用下形成炔铜，炔铜与叠氮化合物进行"点击反应"形成1，2, 3-三氮唑铜中间体，该中间 体再与2H-氮丙啶化合物配位、异构化形成1，2, 3-三氮唑铜-烯基氮宾活性中间体，最后 经氮宾的迀移插入、Cu-N键的酸解生成5-胺基取代的1，2, 3-三唑衍生物。
[0024] 综合考虑原料的来源与反应的收率，作为优选，所述的芳基为苯基、噻吩基或者萘 基。
[0025] 作为优选，所述的札选自甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、环丙基、苯基、 4-甲基苯基、4_ 丁基苯基、4_甲氧基苯基、4_乙醜基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、 3- 甲基苯基、3_氛基苯基、2_甲基苯基、2_噻吩基或2_蔡基。
[0026] 作为优选，所述的私为苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、 4- 溴苯基或2-氯苯基。
[0027] 作为优选，所述的炔、叠氮化合物和2H-氮丙啶化合物的摩尔比为1. 3:1. 2:1~
[0028] 作为优选，所述的铜催化剂为碘化亚铜，溴化亚铜，氯化亚铜，醋酸亚铜，或氧化亚 铜；所述的有机碱为，三乙胺，三丁基胺，二异丙基乙基胺，二异丙基甲基胺，二甲基苄基胺 或四甲基乙二胺；作为进一步的优选，所述的铜催化剂为碘化亚铜；所述的有机碱为二异 丙基乙基胺。
[0029] 作为优选，所述的铜催化剂与所述的2H-氮丙啶化合物的摩尔比为0. 05~ 0. 15:1 ;所述的有机碱与所述的2H-氮丙啶化合物的摩尔比为0. 1~2:1。
[0030] 作为优选，一锅法反应的温度为-10~40°C，更优选为0°C~室温；反应时间为 4~16小时，更优选为12h。
[0031] 作为优选，所述的有机溶剂为二氯甲烧、三氯甲烧，二氯乙烧，乙腈，氯苯，1，4-二 氧六环、四氢呋喃、甲苯和乙醚中的至少一种，最优选为二氯甲烷。
[0032] 作为最优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷，所述的有机碱为二异丙基乙基胺，所述 的铜催化剂为碘化亚铜，此时，反应的收率最高，并且能够适用于更多的反应底物。
[0033] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0034] 本发明方法以炔、叠氮物和2H-氮丙啶化合物为原料，以铜盐为催化剂，有机胺为 碱，直接一锅法反应制得5-胺基取代的1，2, 3-三唑衍生物。反应原料廉价易得，反应条件 温和，制备方法简单，勿需使用昂贵的金属作催化剂，可大大降低成本。本发明方法可用于 合成一系列1，2, 3-三唑衍生物，制备得到的产品具有抗肿瘤、抗病毒等生物活性，也可作 为生物碱全合成的重要中间体。
【具体实施方式】
[0035] 下面结合实施例来详细说明本发明，但本发明并不仅限于此。
[0036] 实施例1
[0037] 在25mL的装有磁搅拌的干燥Schlenk反应管中，加入0. 010g(0. 05mmoL)的碘化 亚铜、0. 076g(0. 65mmoL)的对甲基苯乙炔，用橡胶塞封住。反应管用油栗抽真空、通氮气，重 复3次操作。再往反应管中分别注射加入lmL的二氯甲烷，105iiL(0.6mm〇L)的二异丙基 乙基胺，135iiL(0.6mm〇L)的对甲苯磺酰基叠氮的二氯甲烷溶液（70%质量百分比浓度）。 反应管置于冰水浴中搅拌反应半小时，然后加入70yL(0. 5mmoL)的3-苯基-2H_azirine， 在冰浴中继续反应（冰水浴慢慢溶解并升至室温）。在冰水浴及室温下反应12小时后，反 应液直接过硅胶柱（乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:4)，得到白色固体产物0. 183g，产率 85%，熔点136-137°C。反应过程如下式所示：
[0038]
[0039] 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
[0040]:HNMR(400MHz,CDC13) :87. 91(d,J= 8. 0Hz, 2H), 7. 76(d,J= 8.0Hz, 2H), 7. 62-7. 60 (m, 2H), 7. 45 (m, 3H), 7. 28 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 18 (d, J = 8. OHz,2H), 5. 80 (s, 1H), 3. 55 (s, 2H),2. 40 (s, 3H),2. 34 (s, 3H) ；13C NMR(100MHz, CDC13) :8 147. 3, 146. 5, 142. 3, 138. 5, 138. 2, 134. 1, 131. 1, 130. 1, 129. 7, 129. 3, 128. 9, 128. 5, 12 7. 2, 126. 6, 126. 1, 81. 9, 21. 8, 21. 4.
[0041] 实施例2
[0042] 在25mL的装有磁搅拌的干燥Schlenk反应管中，加入0. 010g(0. 05mmoL)的碘化 亚铜，用橡胶塞封住。反应管用油栗抽真空、通氮气，重复3次操作。再往反应管中分别注 射加入72yL(0. 65mmoL)的苯乙炔，lmL的二氯甲烧，105iiL(0. 6mmoL)的二异丙基乙基胺， 135yL(0. 6mm〇L)的对甲苯磺酰基叠氮的二氯甲烷溶液（70%浓度）。反应管置于冰水浴 中搅拌反应半小时，然后注射加入70yL(0. 5mmoL)的3-苯基-2H-azirine，在冰浴中继续 反应（冰水浴慢慢溶解并升至室温）。在冰水浴及室温下反应12小时后，反应液直接过硅 胶柱（乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:4)，得到类白色固体产物0. 102g，产率49%，熔点 126-129°C。反应过程如下式所示：
[0043]
[0044] 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
[0045]虫匪1?(4001抱，0)(：13):5 7.91((1，了= 8.0抱，211)，7.87((1，了= 8.0抱，211)，7.62-7. 61 (m, 2H), 7. 47 (m, 3H), 7. 38-7. 26 (m, 5H), 5. 81 (s, 1H), 3. 55 (s, 2H), 2. 41 (s, 3H) ；13C NMR (100MHz, CDC13) : S 147. 4, 146. 5, 142. 2, 138. 1，134. 0, 131. 5, 130. 1，130. 0, 129. 7, 128. 9， 128. 6, 128. 6, 128. 4, 126. 6, 126. 1, 81. 6, 21. 8.
[0046] 实施例3
[0047] 在25mL的装有磁搅拌的干燥Schlenk反应管中，加入0. 010g(0. 05mmoL)的碘化 亚铜、0. 078g(0. 65mmoL)的对氟苯乙炔，用橡胶塞封住。反应管用油栗抽真空、通氮气，重复 3次操作。再往反应管中分别注射加入lmL的二氯甲烷，105iiL(0.6mm〇L)的二异丙基乙基 胺，135