一种1,2,4-三唑硫醚衍生物及其制备与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型含三唑的硫醚类化合物即5-((4-氯苯氧基）甲基）-4-苯 基-4H-1，2, 4-三唑-3-硫醚衍生物及其制备与应用。 (二）
【背景技术】
[0002] 近年来，含氮杂环引起了人们的关注，包括1，2, 4-三唑，1，2, 3-噻二唑，嘧啶，吡 啶等。其中1，2, 4-三唑环是经典的芳香系统被视为药物发现的核心。据报道，1，2, 4-三 唑具有多样性的生物活性，包括除草活性，抗肿瘤活性，抗细菌活性，抗真菌活性，抗氧化 活性，抗结核活性，抗微生物活性等。另外，取代的苯氧基酸被广泛用作植物生长调节剂 或除草剂。所以改性苯氧基乙酸衍生物的合成也引起了化学家的兴趣。例如，据报道含 有2, 4-二氯苯氧基部分的酰基酰肼具有杀真菌活性和除草活性。另一方面，连接有硫的 1，2, 4-三唑在含硫化合物中是一重要类群，有希望发展为先导化合物，尤其硫酮取代的 1，2, 4-三唑环。在某些情况下，当氧原子被硫原子取代时，它会提高其生物活性。到目前为 止，已报道了硫联-1，2, 4-三唑化合物的许多生物活性，如抗菌活性，抗肿瘤活性，抗HIV活 性，抗TMV活性等等。
[0003] 本发明提供了一种具有杀菌活性的新型化合物5_((4_氯苯氧基）甲基）_4_苯 基-4H-1，2, 4-三唑-3-硫醚衍生物的制备方法与应用技术。 (三）
【发明内容】
[0004] 本发明目的是提供一种具杀菌活性的5_((4_氯苯氧基）甲基）_4_苯 基-4H-1，2, 4-三唑-3-硫醚衍生物及其制备方法与应用，在微波辅助合成下用较简便的方 法合成了一系列新化合物，且这些化合物有些具良好杀菌活性，为新农药的合成探索了方 法和制备技术。
[0005] 本发明采用的技术方案是：
[0006] 本发明提供一种式⑴所示5-((4_氯苯氧基）甲基）-4_苯基-4H-1，2,4-三 唑-3-硫醚类化合物，
[0007]
[0008] 式（I)中：R为C1~C14直链或支链烷基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代 基为卤素、甲氧基、氰基或C1~C9直链或支链烷基。
[0009] 进一步，优选所述式（I)中R为下列之一：正丙基、苯基、对氯苯基、对溴苯基、 2-氯苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、对甲氧基苯基、2, 4-二氯苯基、对氰基苯基或对叔丁基苯 基。
[0010] 进一步，优选式（I)所示5-((4_氯苯氧基）甲基）-4_苯基-4H-1，2,4-三唑-3-硫 醚类化合物为下列之一：
[0011]
[0013]本发明还提供一种式（I)所示5-((4_氯苯氧基）甲基）-4_苯基-4H-1，2,4-三 唑-3-硫醚类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：（1)将对氯苯酚、2-氯乙酸乙酯 和无机碱A混合，在碘化钾催化作用下，于有机溶剂A中，反应结束后，将反应液抽滤，滤饼 水洗，干燥，制得式（II)所示2-对氯苯氧基乙酸乙酯；所述有机溶剂A为N，N二甲基甲酰 胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环或丙酮中的一种或多种，优选丙酮；所述无机碱A为碳酸钾、碳 酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠中的一种或多种，优选碳酸钾；所述对氯苯酚与2-氯 乙酸乙酯、无机碱A和碘化钾的物质的量之比为1:1.0~2.0 :1.0~1. 5 :0. 01~1，优 选1:1.2:1.2 :0. 05 ;有机溶剂A体积用量以对氯苯酚物质的量计为0. 3-9ml/mmol，优选 0.4ml/mmol;(2)式（II)所示2-对氯苯氧基乙酸乙酯与质量浓度85%水合肼回流反应， 反应结束后，将反应液冷却到室温，过滤，用冰乙酸乙酯洗涤，干燥，制得式（III)所示2-对 氯苯氧基乙酰肼；所述水合肼水溶液的用量以水合肼物质的量计，式（II)所示2-对氯苯氧 基乙酸乙酯与水合肼的物质的量之比为1:2. 5~4.0,优选1:3. 5; (3)式（III)所示2-对 氯苯氧基乙酰肼与苯硫代异氰酸酯在有机溶剂B中回流反应，反应结束后，反应液冷却至 室温，抽滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥，制得式（IV)所示2-(2-(4_氯苯氧基）乙酰基） N-苯基氨硫脲；所述有机溶剂B同有机溶剂A，优选乙醇；式（III)所示2-对氯苯氧基乙 酰肼与苯硫代异氰酸酯的物质的量之比为1 :1. 0-2. 0,优选1:1，有机溶剂B体积用量以式 (III)所示2-对氯苯氧基乙酰肼的物质的量计为3-9ml/mmol，优选5ml/mmol;(4)式（IV) 所示2- (2- (4-氯苯氧基）乙酰基）N-苯基氨硫脲，在4mol/L无机碱B水溶液中回流反应， 反应液冷却至室温后加入浓盐酸（质量浓度36-38% )沉淀，过滤，滤饼干燥，甲醇重结晶， 得式（V)所示5- ((4-氯苯氧基）甲基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-硫醚；所述无机碱B 同无机碱A，优选氢氧化钠；所述无机碱B水溶液的用量以无机碱B物质的量计，式（IV)所 不2-(2-(4-氯苯氧基）乙酰基）N-苯基氨硫脈与无机喊B的物质的量之比为1 :1. 5-3. 0， 优选1 :2 ;(5)式（V)所示5-((4_氯苯氧基）甲基）-4_苯基-4H-1，2,4-三唑-3-硫醚 与取代氯苄、有机溶剂C和无机碱C混合，微波辅助反应，反应结束后，反应液冷却至室温， 冰浴沉淀，过滤，滤液用重结晶溶剂进行重结晶，获得式（I)所示的含三唑的硫醚类化合 物；所述重结晶溶剂为石油醚、甲醇、正己烷或乙醇中的一种或多种，优选乙醇；所述取代 氯苄的取代基为卤素、甲氧基、氰基或C1~C9烷基；所述有机溶剂C同有机溶剂A，优选 DMF;所述无机碱C同无机碱A，优选氢氧化钠；式（V)所示5- ((4-氯苯氧基）甲基）-4-苯 基-4H-1，2,4-三唑-3-硫醚与取代氯苄、无机碱C物质的量之比为1 :1.0-1.5 :1.0~ 2.0,优选1:1. 1:1. 2,有机溶剂C体积用量以式（V)所示5-((4_氯苯氧基）甲基）-4_苯 基-4H-1, 2, 4-三唑-3-硫醚物质的量计为3-9ml/mmol，优选5ml/mmol;
[0014]
[0015] 进一步，本发明步骤（5)所述微波辅助条件为：150W、90°C、200psi下微波照射15 分钟。
[0016] 本发明还提供一种所述式⑴所示5_((4_氯苯氧基）甲基）_4_苯 基-4H-1，2, 4-三唑-3-硫醚类化合物在制备杀菌剂中的应用，具体所述杀菌剂为防治番茄 猝倒病菌（PythiumultimumTrow)、番前晚疫病菌（Phytophthorainfestans(Mont.)De Bary)、黄瓜褐斑病菌（Corynesporacassiicola)、黄瓜灰霉病菌（Botrytiscinerea)或黄 瓜纹枯病菌（Rhizoctoniasolani)的杀菌剂。
[0017] 进一步，本发明所述式（I)所示5-((4-氯苯氧基）甲基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三 唑-3-硫醚类化合物在制备杀菌剂中的浓度为100~500ppm。
[0018] 进一步，本发明所述式（I)所示5-((4-氯苯氧基）甲基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三 唑-3-硫醚类化合物在制备防治番茄猝倒病菌杀菌剂中的应用，所述式（I)所示化合物为 (1-1)、（1-2)、（1-8)或（1-9)所示化合物，最优选（1-1)所示化合物。
[0019] 进一步，本发明所述式（I)所示5-((4-氯苯氧基）甲基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三 唑-3-硫醚类化合物在制备防治黄瓜褐斑病菌杀菌剂中的应用，所述式（I)所示化合物为 (1-3)、（1-4)、（1-5)或（1-6)所示化合物，最优选（1-5)所示化合物。
[0020] 本发明所述有机溶剂A、有机溶剂B和有机溶剂C均为有机溶剂，无机碱A、无机碱 B和无机碱C均为无机碱，字母本身没有含义。
[0021] 与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种5_((4_氯苯 氧基）甲基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-硫醚衍生物及其制备方法与制备杀虫剂中的应 用，本发明所述化合物在l〇〇yg/mL浓度下对终极腐霉（比如番茄猝倒病菌）表现出了较 好的抑制性，抑制率高达66. 67%，对棒胞菌（比如黄瓜褐斑病菌）表现出了良好的抑制性， 抑制率高达61. 31 %;本发明所述化合物具有杀菌活性的新化合物，为新农药的研发提供了 基础。 (四）
【附图说明】
[0022] 图1为式⑴化合物的合成流程图。 (五）
【具体实施方式】
[0023] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此：
[0024] 实施例1
[0025] (1)2-对氯苯氧基乙酸乙酯式（II)的合成：
[0026] 将对氯苯酚（0?lmol)，丙酮（40mL)，2-氯乙酸乙酯（0? 12mol)，K2C03(16 . 56g， 0. 12m〇l)，KI(5mm〇l)催化下加入100mL三颈烧瓶中回流反应，反应结束后，反应液抽虑，滤 饼水洗后，红外灯下烘干，制得式（II)所示2-对氯苯氧基乙酸乙酯。
[0027] (2) 2-对氯苯氧基乙酰肼式（III)的合成：
[0028] 步骤⑴方法制备的式（II)(1.44g，10mmOl)和质量浓度85%水合肼水溶液 (2mL，35mmol)加热回流6h，冷却到室温，过滤，滤饼用冰乙酸乙酯洗涤，干燥得到式（III) 所示2-对氯苯氧基乙酰肼，产率（1.0g，73% )。
[0029] (3) 2- (2- (4-氯苯氧基）乙酰基）N-苯基氨硫脲（IV)的合成：
[0030] 按步骤⑵方法获得式（III)化合物（1. 37g，lOmmol)并与PhNCS(l. 35g，lOmmol) 混合，在50ml乙醇中回流5小时。反应结束后，反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用冰乙酸乙 酯洗涤，干燥，制得式（IV)所不2-(2_(4_氯苯氧基）乙酰基）N_苯基氨硫脲3. 18g，产率 95%〇
[0031] (4) 5-((4-氯苯氧基）甲基）-4-苯基-4H-1，2, 4-三唑-3-硫醚式（V)的合成：
[0032]式（IV)化合物（lOmmol)加入氢氧化钠的水溶液（5mL，20mmol)中回流4小 时。反应结束后，反应液冷却至室温后加入浓盐酸（40mmol，质量浓度36-38%)产生大 量沉淀。过滤、滤饼干燥，甲醇重结晶，制得式（V)所示5-((4_氯苯氧基）甲基）-4_苯 基-4H-1，2, 4-三唑-3-硫醚 2. 78g，产率 88 %。
[0033] (5)目标化合物式⑴的合成：
[0034]将DMF(5mL)，式（V)(步骤（4)方法合成0?25g，lmmol)， 013(012)2012(：1(1.1臟〇1)和似011(0.05 8，1.2臟〇1)加入〇￡]\1压力罐中，然后微波合成仪在 (150W