一种制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法

文档序号:9410128
一种制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法
【技术领域】
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[0001]本发明涉及有机合成技术领域,具体涉及一种制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法。
【背景技术】
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[0002]4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是治疗痛风的药物非布索坦的中间体,现阶段,制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法主要有以下几种:
[0003]1、专利TO2006/108701,以2-巯基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯为原料,在盐酸中,用双氧水氧化,来制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,后处理采用乙醚溶剂萃取和硅胶柱层析的工艺得到纯品产物,摩尔收率23.6%,该工艺有以下缺陷:原料2-巯基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯没有商业原料供应,价格昂贵,成本较高;反应后处理采用溶剂萃取,不符合绿色化学理念;产物纯化采用硅胶柱层析方式,无法在工业上实现规模生产;产物收率过低。
[0004]2、文献[Tetrahedron, Vol.69,2013,P 4436-4444],以 2-氛基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯为原料,在磷酸中,用重氮化的工艺来制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,后处理采用二氯甲烷溶剂萃取和硅胶柱层析的工艺得到纯品产物,摩尔收率59%,该工艺有以下缺陷:原料2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯没有商业原料供应,价格昂贵;反应后处理采用溶剂萃取,不符合绿色化学理念;产物纯化采用硅胶柱层析方式,无法在工业上实现规模生产;产物收率过低。
[0005]3、专利US2002/68729,以2-氯乙酰乙酸乙酯和硫代甲酰胺为原料,在碳酸镁和二氧六环溶剂中,加热至110°c反应来制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,后处理采用乙醚溶剂萃取和硅胶柱层析的工艺得到纯品产物,摩尔收率17%,该工艺有以下缺陷:原料硫代甲酰胺毒性很高,大量采购和运输有一定危险性,不适合规模化生产;反应后处理采用溶剂萃取,不符合绿色化学理念;产物纯化采用硅胶柱层析方式,无法在工业上实现规模生产;产物收率过低,只有17%。
[0006]4、专利CN200610098646,于说明书第38页“4-甲基噻唑_5_甲甲酰胺的制备”中,涉及到了 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法,以2-氯乙酰乙酸乙酯和硫代甲酰胺为原料,在乙醇溶剂中,回流8小时反应来制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,通过乙酸乙酯溶剂萃取、干燥、浓缩得到粗品产物,未经纯化用于后续反应步骤,该工艺有以下问题:原料硫代甲酰胺毒性很高,大量采购和运输有一定危险性,不适合规模化生产;反应后处理采用溶剂萃取,不符合绿色化学理念;粗品产物为红色油状液体,显然纯度不会太高;并且该专利中未提及4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成收率。

【发明内容】

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[0007]本发明所要解决的技术问题在于提供一种投入成本低、收率高的制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法。
[0008]本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现:
[0009]一种制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法,以乙二醇二甲醚为反应溶剂,2-氯乙酰乙酸乙酯、硫化磷和甲酰胺为反应原料,先将硫化磷溶解于乙二醇二甲醚中,然后滴加甲酰胺,反应2-3h后再滴加2-氯乙酰乙酸乙酯,混合物加热至60°C反应4-8h,反应结束后冷却降温、过滤,将所得固体加入水中,低温下用氢氧化钠溶液调节PH值至7-8,过滤固体即得4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
[0010]所述硫化磷、甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯的投料摩尔比为1:5:5。
[0011 ] 所述氢氧化钠溶液的滴加温度为0-5°C。
[0012]本发明的有益效果是:
[0013](I)采用廉价易得的原料,大幅降低了生产成本,可满足规模化生产的需要;
[0014](2)将4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的反应两步合为一步(一锅法),节省了中间纯化步骤,符合绿色化学的理念,降低了环境污染的危害,并且节约了生产成本;
[0015](3)产品4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的摩尔收率达到95%以上,纯度为99%,成本低廉,工艺条件稳定,操作简单,适用于大规模生产。
【具体实施方式】
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[0016]为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。
[0017]实施例1
[0018]1L玻璃反应器配机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗,在氮气保护下加入I摩尔原料五硫化二磷,乙二醇二甲醚4kg,搅拌下滴加5摩尔甲酰胺,反应2h,滴加5摩尔原料2-氯乙酰乙酸乙酯,在60°C反应4h,降温至20°C,过滤得到白色固体,将该固体加入4倍重量的水中,用10%氢氧化钠溶液,于0-5°C中和至pH为7-8,过滤,得到白色固体产物4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,纯度99%,摩尔收率94.1%。
[0019]实施例2
[0020]1L玻璃反应器配机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗,在氮气保护下加入I摩尔原料五硫化二磷,乙二醇二甲醚4kg,搅拌下滴加5摩尔甲酰胺,反应2h,滴加5摩尔原料2-氯乙酰乙酸乙酯,在60°C反应8h,降温至10°C,过滤得到白色固体,将该固体加入4倍重量的水中,用20%氢氧化钠溶液,于0-5°C中和至pH为7-8,过滤,得到白色固体产物4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,纯度99%,摩尔收率95.2% 0
[0021]实施例3
[0022]1L玻璃反应器配机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗,在氮气保护下加入I摩尔原料五硫化二磷,乙二醇二甲醚6kg,搅拌下滴加5摩尔甲酰胺,反应2h,滴加5摩尔原料2-氯乙酰乙酸乙酯,在60°C反应8h,降温至10°C,过滤得到白色固体,将该固体加入4倍重量的水中,用20%氢氧化钠溶液,于0-5°C中和至pH为7-8,过滤,得到白色固体产物4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,纯度99%,摩尔收率95.8%。
[0023]以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
【主权项】
1.一种制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法,其特征在于:以乙二醇二甲醚为反应溶剂,2-氯乙酰乙酸乙酯、硫化磷和甲酰胺为反应原料,先将硫化磷溶解于乙二醇二甲醚中,然后滴加甲酰胺,反应2-3h后再滴加2-氯乙酰乙酸乙酯,混合物加热至60°C反应4-8h,反应结束后冷却降温、过滤,将所得固体加入水中,低温下用氢氧化钠溶液调节pH值至7-8,过滤固体即得4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。2.根据权利要求1所述的制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法,其特征在于:所述硫化磷、甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯的投料摩尔比为1:5:5。3.根据权利要求1所述的制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法,其特征在于:所述氢氧化钠溶液的滴加温度为0-5°C。
【专利摘要】本发明公开了一种制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法,涉及有机合成技术领域,以乙二醇二甲醚为反应溶剂,2-氯乙酰乙酸乙酯、硫化磷和甲酰胺为反应原料,先将硫化磷溶解于乙二醇二甲醚中,然后滴加甲酰胺,反应2-3h后再滴加2-氯乙酰乙酸乙酯,混合物加热至60℃反应4-8h,反应结束后冷却降温、过滤,将所得固体加入水中,低温下用氢氧化钠溶液调节pH值至7-8,过滤固体即得4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。本发明采用一锅法制备目标产物,节省了中间纯化步骤,并且产物摩尔收率达到95%以上,纯度为99%,适用于大规模生产。
【IPC分类】C07D277/56
【公开号】CN105130924
【申请号】CN201510438249
【发明人】杨青, 张 浩, 赵士民, 徐剑霄, 汪洪湖
【申请人】蚌埠中实化学技术有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年7月22日
再多了解一些
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