一种头孢地尼活性新酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药合成领域，涉及医药中间体的制备，尤其涉及一种头孢地尼活性 新酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢地尼是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素品种之一，具有杀菌力强，抗 菌谱广，不易产生耐药性的特点，在临床上得到了广泛应用，是目前市场上最新的口服头孢 类药物之一。目前一般采用7-AVCA用活性酯法合成得到，活性酯较多使用巯基苯并噻唑修 饰的头孢菌素侧链。在头孢地尼原料药的生产中，头孢地尼活性新酯是其重要的医药中间 体，它的产品活性直接影响头孢地尼的合成收率和质量。前几年国内大部分采用头孢地尼 活性酯，而国外基本采用头孢地尼活性新酯，最近一两年国内逐步采用活性新酯工艺，促使 活性新酯发展很快。头孢地尼活性新酯的结构式为：
[0003]
【发明内容】
[0004] 针对上述问题，本发明目的在于提供一种头孢地尼活性新酯的制备方法，该方法 具有操作简单、能够制备高纯度头孢地尼活性新酯。
[0005] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：
[0006] -种头孢地尼活性新酯的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下：
[0007] (1)将去甲胺噻肟酸酯投入到装有水的反应瓶中，升温至30°C，滴加已配制好的 碱液，升温至45°C，保温反应2h，然后降至室温，滴加醋酸酐，滴加已配制好的碱液调节pH 至中性，加完，保温反应lh，反应结束后降温至0°C，过滤，用水和丙酮打浆冲洗，得滤饼；
[0008] (2)将滤饼投入装有丙酮的反应瓶中，加热回流，回流结束，降温，过滤，抽干得滤 饼，将滤饼投入装有二氯甲烷的反应瓶中，再加入二硫化二苯并噻唑，加热回流反应，降温 至室温，加入三苯基磷和三乙基胺，反应2h，反应结束后，过滤抽干，滤饼用二氯甲烷打浆冲 洗，最终过滤抽干，取出物料，进行干燥，得目标产物。
[0009] 进一步，步骤（1)中的碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
[0010] 进一步，步骤⑴中碱液的质量分数为30%。
[0011] 进一步，步骤（2)中滤饼：二硫化二苯并噻唑：三苯基磷：三乙基胺投料重量比为 1:1. 9:1. 5:0. 5〇
[0012] 本发明的优点在于：本发明提供头孢地尼活性新酯的制备方法，该方法具有操作 简单、重现性强，制备出的头孢地尼活性新酯具有高含量和高纯度的特点，通过改变头孢地 尼侧链基团，提高了侧链的反应活性。
【具体实施方式】
[0013] 实施例1
[0014] (1)将30g去甲胺噻肟酸酯投入到装有水的反应瓶中，升温至30°C，滴加已配制好 的30%氢氧化钠溶液，升温至45°C，保温反应2h，然后降至室温，滴加醋酸酐，滴加已配制 好的30%氢氧化钠溶液，调节pH至中性，加完，保温反应lh，反应结束后降温至0°C，过滤， 用水和丙酮打浆冲洗，得滤饼；
[0015] (2)将滤饼投入装有丙酮的反应瓶中，加热回流，回流结束，降温，过滤，抽干得滤 饼，将滤饼投入装有二氯甲烷的反应瓶中，再加入二硫化二苯并噻唑，加热回流反应，降温 至室温，加入三苯基磷和三乙基胺，反应2h，反应结束后，过滤抽干，滤饼用二氯甲烷打浆冲 洗，最终过滤抽干，取出物料，进行干燥，得目标产物头孢地尼活性新酯。在60°C、90kPa下， 真空干燥1. 5h，得到产品34. 50g，HPLC检测产品含量彡98.5%，水份彡0.3%。
[0016] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术方案作任何形式 上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修 饰，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
【主权项】
1. 一种头孢地尼活性新酯的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下： (1) 将去甲胺噻肟酸酯投入到装有水的反应瓶中，升温至30°C，滴加已配制好的碱液， 升温至45°C，保温反应2h，然后降至室温，滴加醋酸酐，滴加已配制好的碱液调节pH至中 性，加完，保温反应lh，反应结束后降温至O tC，过滤，用水和丙酮打浆冲洗，得滤饼； (2) 将滤饼投入装有丙酮的反应瓶中，加热回流，回流结束，降温，过滤，抽干得滤饼， 将滤饼投入装有二氯甲烷的反应瓶中，再加入二硫化二苯并噻唑，加热回流反应，降温至室 温，加入三苯基磷和三乙基胺，反应2h，反应结束后，过滤抽干，滤饼用二氯甲烷打浆冲洗， 最终过滤抽干，取出物料，进行干燥，得目标产物。2. 根据权利要求1所述一种头孢地尼活性新酯的制备方法，其特征在于，步骤⑴中的 碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。3. 根据权利要求1所述一种头孢地尼活性新酯的制备方法，其特征在于，步骤⑴中碱 液的质量分数为30%。4. 根据权利要求1所述一种头孢地尼活性新酯的制备方法，其特征在于，步骤⑵中滤 饼：二硫化二苯并噻唑：三苯基磷：三乙基胺投料重量比为1:1. 9:1. 5:0. 5。
【专利摘要】本发明提供一种头孢地尼活性新酯的制备方法，将去甲胺噻肟酸酯投入到装有水的反应瓶中，升温至30℃，滴加已配制好的碱液，升温至45℃，保温反应2h，然后降至室温，滴加醋酸酐，滴加已配制好的碱液调节pH至中性，保温反应1h，反应结束后降温至0℃，过滤，用水和丙酮打浆冲洗，得滤饼；将滤饼投入装有丙酮的反应瓶中，加热回流，降温，过滤，抽干得滤饼，将滤饼投入装有二氯甲烷的反应瓶中，再加入二硫化二苯并噻唑，回流，降温至室温，加入三苯基磷和三乙基胺，反应2h，过滤抽干，滤饼用二氯甲烷打浆冲洗，过滤抽干，干燥，得目标产物。该方法具有操作简单、重现性强，通过改变头孢地尼侧链基团，提高了侧链的反应活性。
【IPC分类】C07D277/74
【公开号】CN105130925
【申请号】CN201510452590
【发明人】万军, 王笑玉, 李静, 杨渤, 魏晨曦
【申请人】天津医药集团津康制药有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年7月28日