一类苯联氮杂环查尔酮衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型苯联氮杂环查尔酮衍生物、它们的 制备方法及其作为一类新的抗神经母细胞瘤先导化合物的应用。
【背景技术】
[0002] 神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB)是一种节后交感神经系统的胚胎性恶性肿 瘤，是目前威胁儿童生命的主要肿瘤之一。有调查显示，15岁以下的神经母细胞瘤的发病率 占所有儿童癌症病例的10%，而死亡率占所有儿童癌症病例的15%，是年纪较小的儿童中 最常见的恶性肿瘤。因此，发现并研究新的能有效治疗神经母细胞瘤的化合物或者生物制 剂等具有重要的科学理论意义和临床应用价值。
[0003] 查尔酮类化合物是一类存在于甘草（Glycyrrhlza)、红花（Carthamus)等药用植 物中的天然有机化合物，其基本结构为1，3-二苯基丙烯酮，能与多种受体结合，在抗肿瘤、 抗菌、抗氧化等方面具有广泛的生物活性。同时，查尔酮类化合物是合成黄酮类化合物的重 要中间体，在有机合成中有着重要的用途。因此，制备新型的苯联氮杂环查尔酮衍生物并研 究其抗肿瘤方面的应用具有重要的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明目的在于提供一类新型苯联氮杂环查尔酮衍生物。本发明的另一个目的在 于提供一种简单高效，绿色环保的合成苯联氮杂环查尔酮衍生物的方法。本发明的再一个 目的在于提供所述化合物在制备抗神经母细胞瘤药物中的应用。
[0005] 为实现本发明目的技术方案如下：所述苯联氮杂环查尔酮衍生物具有如下结构通 式：
[0006]
[0007] 1^为卤素或甲氧基，优选4-氟、4-氯、4-溴或2,4,6-三甲氧基。
[0008] 私为N-甲基哌嗪、吗啉、咪唑、四氢吡咯、哌啶。
[0009] X为卤素或H，卤素优选F。
[0010] 所述苯联氮杂环查尔酮衍生物优选式（1-1)~（1-12)所示化合物：
[0011]
[0012] 本发明所述新型含硫杂环查尔酮衍生物主要通过下列步骤制得：
[0013]
[0014] (1)化合物（III)的制备方法：
[0015] 溶剂中，将杂环胺在碱性条件下和对氟苯甲醛或3,4_二氟苯甲醛（II)反应得到 化合物III，所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸 钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种；所用的溶剂为乙醇、甲醇、N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亚 砜、四氢呋喃、二氧六环中之一或其中任意两种的混合物；反应在0_90°C之间进行。
[0016] (2)通式⑴的制备方法：
[0017] 溶剂中，化合物（III)与取代苯乙酮在碱性条件下反应，待反应完成后，冷凝，析 出固体，抽滤即得到通式（I)化合物；所用的溶剂为丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、蒸馏水 中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90°C之间进行。
[0018] 所述的取代苯乙酮选卤代苯乙酮或甲氧基苯乙酮，优选4-氟苯乙酮、4-氯苯乙 酮、4-溴苯乙酮或2,4,6_三甲氧基苯乙酮。
[0019] 本发明优点在于：将含氮杂环与查尔酮母核骨架拼接，合成苯联氮杂环查尔酮衍 生物，方法简单高效，绿色环保。该类化合物体外抗癌活性试验表明对人神经母瘤细胞株 (SK-N-SH)具有一定的抑制作用，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗 人神经母瘤药物。
【具体实施方式】
[0020] 实施例1化合物（III)的制备
[0021] 将4-氟苯甲醛（lOmmol)和相应的杂环胺（20mmol)置于容器中，然后加入30mL 的DMS0溶解，100°C反应。TLC监测进程，反应结束后，冷却至室温，向体系中加入碳酸氢钠 饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压蒸馏 得粗品。粗品柱层析，氯仿/甲醇=20:1洗脱，得固态纯产物。
[0022] 实施例2通式⑴的制备
[0023]将化合物（III) (5mmol)和取代苯乙酮（6mmol)，溶解于30mL乙醇，加入氢氧化钠 (7. 5mmol)和3mL的蒸馏水，室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂乙醇，残留物用乙酸乙酯萃 取，用水洗，并用饱和食盐水反萃乙酸乙酯相，最后有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫 酸镁，减压浓缩得粗品。粗品柱层析，氯仿/甲醇=8:1洗脱，得最终目标产物查尔酮。
[0024] I-1:黄色固体，总收率54 %;m.p.:166-169°C?IR(KBr) cm::1650, 1576.:HNMR(400MHz,CDC13): 87. 93 (d,J=7. 6Hz, 2H), 7. 78 (d,J=15. 5Hz, 1H), 7. 56 (d,J=9. 5Hz, 2H), 7. 47 (d,J=9. 3Hz, 2H), 7. 34 (d,J= 15.5Hz，lH)，6.90(d，J= 7.6Hz，2H)，3.86(t，4H)，3.24(t，4H).13C匪R(101MHz，CDC13) :8189. 2, 152. 9, 145. 5, 138. 8, 137. 1, 130. 3, 129. 8, 128. 8, 125. 6, 118. 1, 114. 6, 66. 6, 47. 9.
[0025] I-2:黄色固体，总收率 68 %;m.p.: 123-124°C?IR(KBr) cm:: 1655, 1590.:HNMR(400MHz,CDC13) : 8 7. 96 (d,J= 8. 4Hz, 2H),7. 73 (d,J= 15. 5Hz, 1H), 7. 48(d,J= 8. 4Hz, 2H),7. 34 (d,J= 15. 5Hz, 1H),7. 32 (m, 2H), 6. 93 (t,J =8. 8Hz, 1H),3. 23 (t, 4H),2. 61 (t, 4H),2. 37 (s, 3H).13CNMR(101MHz,CDC13) :8188. 9, 156. 3, 153. 9, 144. 2, 139. 1, 136. 7, 129. 8, 128. 9, 126. 2, 119. 8, 118. 6, 115. 3, 11 5. 1, 55. 0, 50. 0, 49. 9, 46. 1.
[0026] I-3:橘黄色固体，总收率 67 % ;m.p. :140-143°C?IR(KBr)cm卜比彳一，1576. 4 NMR(400MHz，CDCl3):S7.95(d，J= 8. 4Hz，2H), 7.73 (d，J= 15.5Hz, 1H), 7.46 (d，J= 8. 4Hz, 2H),7. 30 (d,J= 15. 5Hz, 1H),7. 25 (m, 2H), 6. 59 (t,J= 8. 8Hz, 1H),3. 52 (m, 4H),1. 9 8(m，4H).13CNMR(101MHz，CDCl3):Sl88.9，152.3，149.9，145.2，138.6，137.2，129.7，128. 8, 127. 0, 117. 1, 115. 5, 115. 3, 114. 6, 49. 7, 25. 4.
[0027] I-4:黄色固体，总收率 71 % ;m.p. :118-119°C?IR(KBr)cmhieSQ, 1594. 4 NMR(400MHz，CDCl3):S7.96(d，J=8. 6Hz，2H), 7.73 (d，J= 15.5Hz, 1H), 7.48 (d，J= 8. 6Hz, 2H), 7. 39 - 7. 31 (m, 3H), 6. 93(t,J=8. 7Hz, 1H), 3. 93 - 3. 86 (m, 4H), 3. 24 -3. 15(m, 4H).13CNMR(101MHz,CDC13) :S188. 8, 156. 4, 153. 9, 144. 0, 139. 1，136. 6, 129. 8， 128. 9, 126. 2, 120. 1, 118. 3, 115. 4, 115. 2, 66. 8, 50. 4.
[0028] I-5:橘黄色固体，总收率51 % ;m.p. :157-158°C?IR(KBr)cmhieSS, 1588. 4 匪R(400MHz,CDC13): 5 7.95 (d，J= 8. 5Hz，2H), 7.78 (d，J= 15.5Hz, 1H), 7.56 (d，J =8. 8Hz, 2H), 7. 46 (d,J=8. 5Hz, 2H), 7. 33 (d,J=15. 5Hz, 1H), 6. 91 (d,J= 8. 7Hz, 2H), 3. 39 - 3. 31 (m, 4H), 2. 61 - 2. 55(m, 4H), 2. 36(s, 3H).13C匪R(101MHz,CDC13) :8 189. 3, 152. 8, 145. 7, 138. 7, 137. 1, 130. 3, 129. 8, 128. 8, 125. 1, 117. 7, 114. 8, 54. 8, 47. 6, 46. 1.
[0029] I -6:橘黄色固体，总收率56 % ;m. p. :151-152°C ? IR(KBr)cm丨：比彳了，1575. 4 匪R (400MHz, CDC13): 5 7.95 (d，J = 8. 5Hz，2H), 7.78 (d，J = 15.5Hz, 1H), 7.54 (d，J =8. 8Hz, 2H) , 7. 46 (d, J = 8. 5Hz, 2H) , 7. 30 (d, J = 15. 5Hz, 1H) , 6. 89 (d, J =8. 8Hz, 2H) , 3. 37 - 3. 2 9 (m, 4H) , 1. 67 (m, 6H) . 13C NMR (1 0 1 MHz，CDC 13) :8 189. 3, 153. 3, 146. 0, 138. 6, 137. 3, 130. 4, 129. 8, 128. 8, 124. 1, 117. 1, 114. 7, 48. 9, 25. 4, 24. 3.
[0030] I -7:橘黄色固体，总收率69 % ;m. p. :158-1