具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物、制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一种含氮杂环化合物的制备及其应用。
【背景技术】
[0002] 周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependentkinase,Q)K)是一类丝氨酸/苏氨酸激 酶，主导细胞周期的启动、进行和结束。CDK家族是细胞内重要的信号转导分子，其与周期素 (cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠和凋亡，并且与肿瘤的发 生、发展具有密切的联系。
[0003] 以CDK激酶为肿瘤治疗靶点的药物开发被各大制药企业和研究机构广泛的关注， 但是由于早期发现的CDK抑制剂对各CDK家族亚型抑制活性不高，或者缺乏一定的选择性， 或者体内吸收不佳等情况而限制了临床应用。近几年，根据CDK激酶各亚型的选择性抑制 剂的研究发现，尤其是靶向CDK4/6的选择性抑制剂的发现，使得这一领域的药物研发再次 成为热点。
[0004] ⑶K4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。因此，抑制⑶K4/6可以实 现从信号通路的下游抑制细胞增殖。辉瑞公司的⑶K4/6抑制剂Palbociclib已成功上市， 同类药物LY-2835219和LEE-011也都正在临床III期试验。
[0005] 因此，本领域迫切需要研究和开发新颖的高效低毒、抗耐药性、具有临床应用价值 的CDK激酶抑制剂。
【发明内容】
[0006] 本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施 例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部 分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
[0007] 鉴于上述和/或现有具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的制备及其应用中存 在的问题，提出了本发明。
[0008] 因此，本发明的一个目的是提供一种含氮杂环化合物，其具有较佳的CDK激酶抑 制活性，能对一系列肿瘤细胞增殖产生抑制作用，并且与对照化合物LEE011相比，除了具 有较高活性外，较好的克服了LEE011的部分缺陷，具有较好的成药性。
[0009] 为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种具有激酶抑制活性的含 氮杂环化合物，其化学结构式如下式I所示，
[0010]
[0011] 其中，
[0012] R1或R2独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基、取代 或未取代的4~8元杂环或4~8元碳环；或者R1和R2之间通过碳链形成环状基团。
[0013]R3独立地选自：氢、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、C3-C10环烷基或者杂环烷 基；
[0014]M独立地选自：CH或N，优选地M为N;
[0015]R5独立地选自-(L)n-W-，其中L为连接基团，n为0或1，W为取代基团。较佳的， L选自烷基，烯基，炔基，杂原子，羰基或磺酰基；W选自C1-C10的烷基、环烷基，C3-C10的杂 环烷基，并且上述基团可以被一个或多个取代基取代。
[0016] 作为本发明所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的一种优选方案，其中： 所述R1 或R2 为ch2ch2-，-ch2ch2ch2-，-ch2och2-，-ch2ch2och2ch2-，-ch2ch2ch2ch2ch2-中的一 种。
[0017] 作为本发明所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的一种优选方案，其中： 所述R3为甲基、乙基、异丙基、环丙基，环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基中的一种。
[0018] 作为本发明所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的一种优选方案，其中： 所述R5为取代或未取代的氨基，四氢吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基及含氮的桥环、螺 环基团中的一种。
[0019] 本发明的另两个目的是提供一种具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的制备方 法。
[0020] 为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种具有激酶抑制活性的含 氮杂环化合物的制备方法，其通过原料A与B用溶剂混合，在碱催化或者加热的反应条件下 进行取代反应，得到通式（I)化合物；其化学反应式为：
[0021]
[0022] 所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋 喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六 环，或其组合物；或者为无溶剂反应；
[0023] 所述碱包括无机碱和有机碱，为醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、 氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；或者吡啶，三乙胺，N， N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)、六甲基二硅基锂，六甲基 二硅基钠，二甲基吡啶中的一种或几种。
[0024] 作为本发明所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的制备方法一种优选方 案，其中：所述加热的反应条件下，其为加热至50°C~300°C进行反应。
[0025] 为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种具有激酶抑制活性的含 氮杂环化合物的制备方法，其通过中间体A与C溶于溶剂中，在金属催化或者酸/碱催化 的反应条件下进行偶联，得到中间体D;中间体D再经过常规的官能团转化得到通式（I)所 述的化合物；X为离去基团，选自下组：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯中的一种；其化学反应式 为：
[0026]
[0027] 所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋 喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六 环，或其组合物；或者为无溶剂反应；
[0028] 所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸或乙酸中的一种或 几种；
[0029] 所述碱包括无机碱和有机碱，为醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、 氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；或者吡啶，三乙胺，N， N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)、六甲基二硅基锂，六甲基 二硅基钠，二甲基吡啶中的一种或几种；
[0030] 所述金属催化，其为三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2(dba)3)、四（三苯基膦）钯 (Pd(PPh3)4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二（三苯基膦）钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、 [i，r-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯、双（三邻苯甲基膦）二氯化钯、1，2-二（二 苯基膦基）乙烷二氯化钯，或其组合物；所述的配体是指：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基 膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦中的一种或几种。
[0031] 本发明还一个目的是提供一种药物组合物。
[0032] 为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种药物组合物，其包括，具 有激酶抑制活性的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；以及，药学上可接受的载体。
[0033] -种具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物在治疗白血病、胃肠间质瘤、组织细胞 性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮 肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔 癌疾病方面的应用。
[0034]本发明的有益效果：本发明制备了一类具有式I所示结构的化合物，并发现其具 有较佳的CDK激酶抑制活性，能对一系列肿瘤细胞增殖产生抑制作用，并且与对照化合物 LEE011相比，除了具有较高活性外，较好的克服了LEE011的部分缺陷，具有较好的成药性。
【具体实施方式】
[0035] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对 本发明的【具体实施方式】做详细的说明。
[0036] 在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以 采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的 情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0037] 其次，此处所称的"一个实施例"或"实施例"是指可包含于本发明至少一个实现 方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的"在一个实施例中"并非均 指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
[0038] 应理