N-(1,2-二苯基-2-氨基)-硫代磷酰胺盐及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及N-(l，2-二苯基-2-氨基）-硫代磷酰胺盐及其作为农药应用。
【背景技术】
[0002] 植物病毒广泛分布于自然界中，它们对农作物的生长造成严重的危害，进而对 现代农业生产造成重大损失，烟草花叶病毒（TMV)作为一种病原体能对多种作物造成 危害。据统计，它能侵染22种单子叶植物的约198种个体，能够造成大约5 %到90 % 不等的损失(Hari,V. ；Das,P.Ultramicroscopicdetectionofplantvirusesand theirgeneproducts.Inplantdiseaseviruscontrol.Hadidi,A. ；Khetarpal,R.K.； Koganezawa,H.，Eds.;APSPress:St.Paul,MN, 1998:417-427.)。到目前为止，还没有一种 化学农药能够彻底保护作物免受TMV的侵害。同样，也没有一种药物能够完全治愈被TMV侵 害的作物。虽然已有抗植物病毒药剂种类很多，如苯并噻二唑（BTH)、噻酰菌胺（TDL)、4_甲 基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酸（TDLA)、DL-P-氨基丁酸（BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚 里啶生物碱安托芬、病毒A、水杨酸、氨基寡糖素等，但现有这些抗植物病毒剂中实用化品种 并不多，田间防治效果一般低于60%，长期使用存在一定的环境风险。因此设计开发高效、 低毒的绿色抗植物病毒农药新品种意义非常重大。
[0003]目前，含e-硫代磷酰胺基胺类化合物主要应用于不对称合成中，周正洪课题 组报道了化合物N_(l，2-二苯基-2-氨基）_P，P-二苯基硫代磷酰胺在不对称Michael addition加成反应中得到成功应用（Lu,A.D. ;Liu，T. ;Wu，R.H. ;Wang，Y.M. ;Wu，G.P.; Zhou,Z.H. ；Fang,J.X. ；Tang,C.C.Arecyclableorganocatalystforasymmetric Michaeladditionofacetonetonitroolefins.J.Org.Chem. , 2011, 76, 3872 - 3879.) 〇 由于N- (1，2-二苯基-2-氨基）-P，P-二苯基硫代磷酰胺分子中含有伯胺官能团，在空气中 放置容易被氧化，从而限制了该类化合物在其它方面的用途。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的为了解决当前含e-硫代磷酰胺基胺类化合物的稳定性不足，深入 研究其在农药上的应用，提供一种新的N-(l，2-二苯基-2-氨基）-硫代磷酰胺盐及其应 用。本发明提供了一种制备N-(l，2-二苯基-2-氨基）-硫代磷酰胺盐的方法并发现该类 化合物具有良好抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒（即TMV)、辣椒病毒、番茄病 毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒，可有效防治烟草、辣椒、番茄、瓜 菜、粮食、蔬菜和豆类作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。
[0005] 本发明的技术方案为：
[0006] -种N- (1，2-二苯基-2-氨基）-硫代磷酰胺盐化合物，该化合物的结构式如下式 (I)：
[0007]
[0008] 其中，R代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、苯氧基、苄氧基、甲氨 基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、苯氨基或苄氨基；*表示与苯基相连碳原子为 手性碳时的构型：R构型，或S构型，或其1:1混合物；HA为HC1、HBr、HI、CF3C00H、HC00H、 丙酸、己二酸、苯甲酸、乳酸、L-酒石酸、D-酒石酸、苹果酸、L-樟脑磺酸、水杨酸、对羟基苯 甲酸、琥珀酸、反式阿魏酸、对氨基苯磺酸、葡萄糖酸或山梨酸。
[0009] 所述的N- (1，2-二苯基-2-氨基）-硫代磷酰胺盐化合物的应用，应用于抑制烟草 花叶病毒、辣椒病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒，可有 效防治烟草、辣椒、番茄、瓜类、粮食、蔬菜和豆类等多种作物的病毒病；尤其适合于防治烟 草花叶病。
[0010] 所述的N- (1，2-二苯基-2-氨基）-硫代磷酰胺盐化合物的应用，具体为以单一化 合物单体水剂、乳剂或可湿性粉剂的直接应用；或者为多种化合物的复合物的水剂、乳剂或 可湿性粉剂的应用。
[0011] 本发明的有益效果是：与现有技术相比，本发明的突出的实质性特点和显著进步 如下：
[0012] (l)N-(l，2-二苯基-2-氨基）-硫代磷酰胺盐用于抗烟草花叶病毒活性的效果明 显优于现有技术的药剂病毒唑和宁南霉素。原因在于：大量实验证明，磷酰胺结构单元与其 它基团相结合合成的化合物具有很好的杀菌活性、除草活性和抗植物病毒活性。
[0013] (2)与现有用于抗烟草花叶病毒活性的药剂或化合物相比，本发明的显著进步如 下：
[0014] ①与病毒唑（Ribavirin)相比：病毒唑作为一种比较成功的植物病毒抑制剂，被 广泛的用于防治TMV造成的病害。用药量为500yg/mL时，病毒唑对烟草花叶病毒的离体 活性、活体钝化、活体治疗和活体保护中的抑制率分别为41 %、37 %、36 %和39 %;相同测试 条件下本发明N-(l，2-二苯基-2-氨基）-硫代磷酰胺盐酸盐（1)的抑制率分别为72%、 71%、68 %和67%，远远高于病毒唑。对比数据可参见下面表2。
[0015] ②与宁南霉素相比：宁南霉素是目前防效最好的抗植物病毒病药剂，宁南霉素具 有良好预防效果，但其治疗效果差。在相同测试条件下，用药量为500yg/mL时对烟草花叶 病毒的离体活性、活体钝化、活体治疗和活体保护中商品化品种宁南霉素的抑制率分别为 61%、63%、54%和64%，虽然最好的防治效果能达到64%，而治疗效果只有54% ;对比本 发明N-(l，2-二苯基-2-氨基）-硫代磷酰胺盐酸盐（1)的离体活性、活体钝化、活体治疗 和活体保护中的抑制率分别为72%、71 %、68%和67%，均超过商品化品种宁南霉素。对比 数据可参见下面表2。
[0016] ③与CN201410344605. 2公开了 3-芳基-5-甲基丁内酯化合物相比， CN201410344605. 2中报道的治疗效果和保护效果最好的化合物3-(4_氟苯基）-5_甲 基-Y- 丁内酯的活体治疗和活体保护抑制率分别为57%和60%，而本发明含N-(l，2-二 苯基-2-氨基）_硫代磷酰胺盐酸盐（1)的活体治疗和活体保护抑制率分别为68%和67%， 有明显的提尚。
[0017] (3)本发明的化合物具有很好的化学稳定性。由于N-(l，2-二苯基-2-氨基）-硫 代磷酰胺分子中含有伯胺官能团，在空气中容易被氧化，将其与无机酸或有机酸成盐后，稳 定性大大增强。新制备的N-(l，2-二苯基-2-氨基）-硫代磷酰胺盐酸盐（1)用药量为 500yg/mL时的离体活性、活体钝化、活体治疗和活体保护中的抑制率分别为72%、71 %、 68 %和67 %。在空气中干燥条件下放置两个月后，其离体活性、活体钝化、活体治疗和活体 保护中的抑制率分别为72%、72%、69%和67%，抗烟草花叶病毒活性并未降低。
【具体实施方式】
[0018] 以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明不限于这些实施例。
[0019] 实施例1、部分N_(l，2-二苯基-2-氨基）_硫代磷酰胺盐的化学结构式和物理常 数，见表1 :
[0020] 表1.部分N- (1，2-二苯基-2-氨基）-硫代磷酰胺盐的化学结构式和物理常数
[0021]
[0022]
[0023]
[0024] 上述优选化合物与已知母体化合物N- (1R，2R) - (1，2-二苯基-2-氨基）-P，P-二 苯基硫代磷酰胺相比具有突出优点，具体表现在：（1)光、热稳定性明显增强，同等条件下 用日光灯照射或控温80°C持续24小时后用核磁定性检测，上述化合物没有发生变化，而对 照样品N- (1R，2R) - (1，2-二苯基-2-氨基）-P，P-二苯基硫代磷酰胺大部分已经分解。（2) 水溶解增强，对照样品N- (1R，2R) - (1，2-二苯基-2-氨基）-P，P-二苯基硫代磷酰胺几乎不 溶于水，而优选化合物通过成盐或引入修饰基团改善了水溶解性。上述两点对化合物在农 药上的应用具有至关重要的作用。
[0025] 实施例2 :目标化合物N- (1R，2R) - (1，2-二苯基-2-氨基）-P，P-二苯基硫代磷酰 胺盐酸盐（1)的制备
[0026] 0°C条件下，将（1R，2R)_ 二苯基乙二胺（2. 12g，0.01mmol)溶于二氯甲烷（10mL) 中，加入三乙胺（1.4mL)，于反应器中搅拌，然后将二苯基硫代磷酰氯（0. 252g，0.Olmmol) 溶于二氯甲烷（30mL)中，用恒压滴液漏斗滴加加入反应体系中，然后TLC检测，待原料二苯 基硫代磷酰氯消失后，真空脱溶，柱层析提纯，得到的产品N-(1R，2R)-(1，2-二苯基-2-氨 基）-P，P-二苯基硫代磷酰胺。白色固体，收率为81%，熔点为118-120°(：。[€[] 2[)°- 23. 4(c1. 0,CHC13)NMR(CDC13, 400MHz) : 1. 80 (s，2H)，4. 19 (t，J= 6. 8Hz，1H)，4. 25 (d，J =5. 6Hz, 1H), 4. 44-4. 51 (m, 1H), 7. 05-7. 08 (m, 2H), 7. 11-7. 15 (m, 3H), 7. 18-7. 22 (m, 2H), 7. 24-7. 38 (m, 9H), 7. 58-7. 65 (m, 4H)；31PNMR(CDC13, 161. 7MHz) :59. 16；13C NMR(CDC13, 100. 6MHz) :61. 3(d,J= 7. 2Hz), 61. 9, 127. 0, 127. 3, 127. 5, 127. 90, 127. 94, 1 28. 0, 128. 2, 128. 3, 128. 4, 131. 4, 131. 5, 131. 8, 131. 9, 133. 6, 133. 9, 134. 7, 134. 9, 141. 0 ,142. 5?元素分析Anal,calcd.forC26H25N2PSm/z= 428. 15:C, 72. 87 ;H, 5. 88 ;N, 6. 54 ; Found:C, 72. 85 ；H, 5. 90 ；N, 6. 51 0