用于制备4-氨基-1-((1s，4r，5s)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1h-嘧啶-2 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于制备4-氨基-1- ((1S，4R，5S) -2-氟-4, 5-二羟基-3-羟甲基-环 戊-2-烯基）-1H-嘧啶-2-酮及其中间体的方法。
【背景技术】
[0002]在美国专利吣.7,405,214 中公开了4-氨基-1-((13,41?，53)-2-氟-4,5-二羟 基-3-羟甲基-环戊-2-烯基）-lH-嘧啶-2-酮（RX-3117)，
[0003]
[0004] 所述专利描述了合成方法以及治疗方法。在美国专利No. 7, 405, 214中所述的方 法包括总共11个步骤来从D-核糖合成（3R，4R，6aR)-叔丁基-(5-氟-2, 2-二甲基-6-三 苯甲氧基甲基-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氧基）-二苯基硅 烧，其是用于合成4_氛基-1- ((1S，4R，5S) _2_氣_4, 5_二羟基_3_轻甲基-环戊_2_稀 基）-lH-嘧啶-2-酮的重要中间体。美国专利No. 7, 405, 214使用昂贵的催化剂，这提出了 对实现工厂生产的挑战。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明公开了经过（3R，4R，6aR)-叔丁基-(5-氟-2，2-二甲基-6-三苯甲氧基甲 基_4,6a_二氛_3aH_环戊二稀并[1，3]二氧杂环戊稀_4_基氧基）-二苯基硅烷来制备 4_氨基-1- ((1S，4R，5S) -2-氟-4, 5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基）-1H-嘧啶-2-酮 的短路线。分别地描述了所述方法的每个步骤，并且可认为本发明是单独步骤的任意一个 或步骤在一起的任意组合。
[0007] 在实施方案中，本发明是通过使4-氨基-l-(3aS，4S，6aR)-5-氟_2,2_二甲 基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-4-基） 嘧啶-2(1H)-酮（12)与酸（例如HC1)反应来制备4-氨基-1-((15,41?，55)-2-氟-4,5-二 羟基-3-(羟甲基）-环戊-2-烯-1-基）-嘧啶-2(1H)_酮（13)的方法。
[0008] 所述方法的一些实施方案可包括通过使（3aR，4R，6aR) -5-氟-2, 2-二甲 基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-4-基 甲磺酸酯（11)与胞嘧啶反应来制备4-氨基-1-(3&3,43,6 &1?)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三 苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-4-基）嘧 啶-2(1H)-酮（12)。
[0009] 所述方法的一些实施方案可包括通过使（3aS，4R，6aR) -5-氟-2, 2-二甲 基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-4-醇 (10) 与1^(：1反应来制备（3&1?，41?，6&1?)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4， 6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯（11)。
[0010] 所述方法的一些实施方案可包括通过对叔丁基（（(3aR，4R，6aR)-5-氟_2,2_二甲 基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-4-基） 氧基）二苯基硅烷（9)进行脱保护来制备（3&3,41?，6&1?)-5-氣-2,2-二甲基-6-((二苯甲 氧基）甲基）-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-4-醇（10)。
[0011] 所述方法的一些实施方案可包括通过使叔丁基（（(3aR，4R，6aR)-5-碘_2,2_二 甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][l，3]二氧杂环戊 烯-4-基）氧基）二苯基硅烷（8)与NFSI(N-氟苯磺酰亚胺）反应来制备叔丁基（（(3aR， 4R，6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-4-基）氧基）二苯基硅烷（9)。
[0012] 所述方法的一些实施方案可包括通过将叔丁基（（(3aR，4R，6aR)-5_碘_2,2_二甲 基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-4-基） 氧基）二苯基硅烷（8)转化为硼酸中间体，然后水解并与1-氯甲基-4-氟_1，4_二氮杂双 环[2. 2. 2]辛烷双（四氟硼酸盐）（Sele_flllO:r_ )反应来制备（3&3,41?，6&1?)-5-氟-2， 2-二甲基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d] [1，3]二氧杂环戊 烯-4-醇（9)。在一些实施方案中，硼酸中间体为[(3aR，6S，6aR)-6-[叔丁基（二苯基）甲 硅烷基]氧基_2,2_二甲基_4_(三苯甲氧基甲基）-6,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d] [1， 3]二氧杂环戊烯-5-基]硼酸（9c-l)，并且通过叔丁基（（(3&1?，41?，6&1?)-5-碘-2,2-二甲 基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-4-基） 氧基）二苯基硅烷（8)与硼酸三甲酯的反应来制备。在一些实施方案中，硼酸中间体为 [(3aR，6S，6aR) -2，2-二甲基-5- (4,4, 5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-4-(三 苯甲氧基甲基）_6,6a_二氢_3aH_环戊二稀并[d] [1，3]二氧杂环戊稀_6_基]氧基-叔 丁基-二苯基硅烷（9c-2)，其通过使叔丁基（（(3aR，4R，6aR) -5-碘-2，2-二甲基-6-((三 苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-4-基）氧基） 二苯基硅烷（8)与4,4,5,5_四甲基_1，3,2_二氧杂环戊硼烷反应来制备。
[0013] 所述方法的一些实施方案可包括通过使（3aS，4R，6aR) -5-碘-2, 2-二甲 基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-4-醇 (7)与t-BDPSCl反应来制备叔丁基（（(3&1?，41?，6&1?)-5-碘-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧 基）甲基）-4,6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-4-基）氧基）二苯基 硅烷（8)。
[0014] 所述方法的一些实施方案可包括通过使（3aR，6aR)-5_碘_2,2-二甲基-6-((三 苯甲氧基）甲基）-3aH-环戊二烯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-4(6aH)_酮（6)与CeCljP 似8114反应来制备（3&3,41?，6&1?)-5-碘-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4,6 &-二 氢-3aH-环戊二烯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-4-醇（7)。
[0015] 所述方法的一些实施方案可包括通过氧化（1R，4S，5S)-2-碘-4, 5-亚异丙基二氧 基-l-(三苯甲氧基甲基）环戊-2-烯醇（5)来制备（3aR，6aR)-5-碘-2,2-二甲基-6-((三 苯甲氧基）甲基）-3aH-环戊二烯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-4(6aH)_酮（6)。氧化可使用 例如重络酸吡啶.纖（pyridiniumdichromate，PDC) 〇
[0016] 所述方法的一些实施方案可包括通过使l-((4S，5S)-5-(2,2-二碘乙烯基）-2， 2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基）-2-(三苯甲氧基）乙酮（4)与n-BuLi反应来制备 (lR，4S，5S)-2-碘_4,5_亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基）环戊-2-烯醇（5)。
[0017] 所述方法的一些实施方案可包括通过氧化1-((41?，53)-5-(2,2-二碘乙烯基）-2， 2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基）-2-(三苯甲氧基）乙醇（3)来制备1-((4S， 5S) -5- (2, 2- 二鹏乙烯基）-2, 2- __甲基-1，3- 二氧杂环戊烧_4-基）(二苯甲氧基）乙 酮（4)。氧化步骤可例如用重铬酸吡啶鑛（roc)来进行或者通过使用二异丙基碳二亚胺、P比啶、三氟乙酸（CF3C00H)和次氯酸钠（NaOCl)的斯韦恩氧化（Swernoxidation)来进行。
[0018] 所述方法的一些实施方案可包括通过使（3aR，6aR)-2, 2-二甲基-6-((三苯甲氧 基）甲基）四氢呋喃并[3,4-d][l，3]二氧杂环戊烯-4-醇⑵与碘仿反应来制备1-((4R， 5S) -5- (2, 2- 二鹏乙烯基）-2, 2- __甲基-1，3- 二氧杂环戊烧_4-基）(二苯甲氧基）乙 醇⑶。
[0019]所述方法的一些实施方案可包括通过使（3aR，6aR) -6-(羟甲基）-2，2-二甲基四 氢呋喃并[3,4-d][l，3]二氧杂环戊烯-4-醇（1)与三苯甲基氯反应来制备（3aR，6aR)-2， 2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）四氢呋喃并[3,4-(1][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇（2)。
[0020] 所述方法的一些实施方案可包括通过使（3aR，6aR)-6-(羟甲基）-2,2-二甲基四 氢呋喃并[3,4-d][l，3]二氧杂环戊烯-4-醇（1)与三苯甲基氯反应来制备（3aR，6aR)-2， 2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）四氢呋喃并[3,4-(1][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇（2)。
[0021] 所述方法的一些实施方案可包括例如通过使D-核糖与2,2_二甲氧基丙烷反应或 者通过在酸的存在下使D-核糖与丙酮反应来制备（3aR，6aR) -6-(羟甲基）-2, 2-二甲基四 氢呋喃并[3,4-d][l，3]二氧杂环戊烯-4-醇（1)。
[0022] 通过以下说明和非限制性实施例，本发明的其他目的和优点以及一些优选实施方 案的结构和功能将变得明显。
[0023] 发明详述
[0024] 以下详细地讨论了本发明的一些实施方案。在描述一些实施方案中，为了清楚的 目的而使用了特定术语。然而，本发明并不旨在受限于所选择的特定术语。虽然讨论了特 定的示例性实施方案，但是应理解，这仅是为了举例说明的目的。相关领域技术人员应承 认，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可使用其他组分和构造。本文中引用的所有 参考文献均通过引用并入本文，如同其各自单独地并入。本申请要求保护美国临时申请 No. 61/800, 475的权益，其通过引用以其整体并入本文。
[0025] 已知核苷是DNA和RNA大分子中的亚基，并且除了其在细胞生物合成途径中的功 能之外，其还在神经传递（Baldwin，S.A. ;Mackey，J.R. ;Cass，C.E. ;Young，J.D.Mol.Med. Today1999,5,216)和心血管活动（Shryock，J.C. ;Belardinelli，L.Am.J.Cardiol. 1997， 79, 2)中发挥作用并且作为信号传导分子（Schachter，J.B. ;Yasuda，R.P. ;Wolfe， B.B.CellSignaling1995, 7. 659)发挥作用。核苷及其类似物用于治疗癌症、抗病毒感染 和AIDS。例如，吉西他滨（Giessrigl，B?等.HumanMolecularGenetics，2012,21(21)， 4615-4627 ；Hertel,L.ff. ；Kroin,J.S. ；Misner,J.ff. ；Tustin,J.M.J.Org.Chem. 1988, 53, 2406 ;Plunkett，W. ;Huang，P. ;Ganghi，V.NucleosidesNucleotides，1997,16,1261) 被批准用于治疗胰腺癌并且AZT(3'-叠氮基-2' 3'-双脱氧胸苷）被批准用于治疗 HIV(人类免疫缺陷病毒）。其他实例包括FMAU((氟-L-阿拉伯呋喃糖基）-5_甲基尿 啼啶，克来夫定（〇16￥11(1；[116))(町6匕6，1.1.等.0111'代1^1^(1；[(^11&1'1]1&〇6111：；[0&18,2012， 5(1)，38-46 ;Chu，C.K?等.Antimicrob.AgentsChemother.，1995,6,979)、FIAC(非西 他滨，（氣L-阿拉伯咲喃糖基）_5_ 鹏胞啼啶）（Prichard，Mark.;AntiviralResearch， 2006,71(1)，1-6)、卩1^(阿洛夫定，3'-氟-胸苷）（厶8&以&1，11.1(.出1^吐6^，1(.1 ; Buckheit,R.ff. ；Parang,K.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2012,22 (17)， 5451-5454 ；Balzarini,J. ;Baba，ML，Pauwels，R.，Herdewijn，P.，DeClercq,E.Biochem. Pharmacol. 1988, 37, 2847)、F-ddC(2, 3-二脱氧-2-氟-0 -d-苏-呋喃戊糖基）-胞嘧啶， 2-氟双脱氧胞苷）（Okabe，M. ;Sun，R.-C;Zenchoff，G.B.J.Org.Chem. 1991，56,4392)以 及SFDC(l-(2-脱氧-2-C-氟甲基阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶）（YoshimuraY. ;Saitoh，K.; Ashida,N.；SakataS. ;Matsuda，A.BioorganicMed.Chem.Lett.，1994,4,721) 0
[0026] 核苷可分为两个主要亚型，N_核苷和C_核苷，其中糖部分的异头碳与碱基之间分 别通过碱基的氮或碳来连接。此外，其中糖环氧被硫、磷、氮和碳替换的核苷分别称为硫代 核苷（丫〇1?)5^1]1&，]\135〇11:116818,2000，1637)、磷代核苷（￥&1]1&811；[七&，]\1;1(&1:〇，￥.;3112111<:;[， K. ；Reddy,P.M. ；0shikawa,T.Abstractsof29thCongressofHeterocyclicChemistry, 1998,461)、氣杂核昔（Yokoyama，M. ;Momotake，A.Synthesis，1999,1541)和碳环核昔 (Akella,LakshmiB. ；Vince,RobertFromTetrahedron(1996),52(25),8407-8412 ； Crimmins,M.T.Tetrahedron，1998, 54,9229)0
[0027] 从天然来源分离的瓶菌素A(neplanocinA)和（_)芒霉素（(-)aristeromycin) 是碳环核苷亚家族的成员。尽管其强大的抗病毒活性，但是仅对这些核苷进行了有限的结 构活性关系（SAR)研究。该不足的主要原因是在制备D-碳环糖中的合成困难，因此主要在 碱基部分上进行了修饰。
[0028] 合成碳环糖的常规方法具有路线长的缺点，其不允许大规模制备。例如，在2000 年，Chu组在8个步骤中将D-甘油醛转化为E-烯烃（一种中间体）。该中间体经历分子 内亲核取代以提供氟-环戊稀框架（Gumina，G. ;Chong，Y. ;Choi，Y.Chu，C.K.0rg.Lett.， 2000,2，1229)。使用类似的中间体来给出1，6-二烯，所述1，6-二烯烃历使用Grubbs催 化剂的环环化易位（ringcyclizationmetathesis，RCM) (Chong，Y. ;Gumina，G. ;Chu， C.K.Tetrahedron:Asymmetry，2000,1 1，4853)。在 2005 年，Schmeller和Yin(Yin.X.-Q.; Schneller，S