甘松马兜铃烷型倍半萜类化合物以及制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中药研究与开发领域，尤其是甘松马兜铃烷型倍半萜类化合物以及制 备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 5-羟色胺转运体（SERT)是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白，约含630 个氨基酸残基，其编码基因（SLC6A4)分别位于7号和11号染色体上，由跨度约为35kb的 14个外显子组成。SERT蛋白包含12~13个跨膜区，N端及C端位于胞质中，靠近N端处 有cAMP依赖性蛋白激酶结合位点，在第三与第四跨膜区之间有一位于细胞外的环状部分， 是N-连接的糖基化位点。
[0003] SERT属于Na+/ci依赖型转运蛋白，在中枢神经系统主要位于5-HT能神经元， SERT从神经突触间隙中重新摄取5-HT进入突触前神经元，直接影响突触间隙5-HT浓度，改 变突触后受体介导信号的量和作用持续时间。在消化系统SERT主要位于肠粘膜上皮细胞， 重新摄取肠道黏膜层的嗜铬细胞释放的5-HT来调节胃肠功能。此外，SERT在血小板、胎盘 组织、骨髓、肾、肺、心、肾上腺、肝、甲状旁腺、甲状腺、胰腺等亦有分布，提示SERT参与多种 生理功能。
[0004] SERT是转运5-HT的重要分子，在中枢神经系统与情绪、食欲、睡眠、记忆、学习等 许多生理心理功能相关，SERT及5-HT表达改变可引起焦虑、抑郁、强迫症、恐惧症，甚至精 神分裂症，并与药物成瘾性密切相关；在胃肠道功能性疾病中SERT扮演了重要角色，5-HT 信号系统异常可导致胃肠道动力及分泌功能异常、内脏高敏感性，与慢性便秘、肠易激综 合征、腹泻及功能性消化不良等胃肠道功能性疾病密切相关。
[0005] SERT是临床药物研发的重要靶点。基于SERT靶点的经典抗抑郁药多属于选择 性SERT抑制剂（SSRI)，如氟西汀（Fluoxetine)等；5-羟色胺再摄取促进剂（SSRE)则少 有报道，至今已报道SSRE有噻奈普汀（tianeptine)，别名达体朗（stablon)，其化学结构 属三环类抗抑郁药，临床主要用于抗抑郁和抗焦虑。实验研究发现噻奈普汀可促进5-HT 再摄取，在神经结构可塑性方面，噻奈普汀对应激/皮质酮诱导的海马神经元树突萎缩具 有预防作用，能够对抗应激诱发的海马前体细胞增殖、海马体积下降和N-乙酰天冬氨酸浓 度下降，并防止杏仁核树突过度增生。在神经兴奋性方面，噻奈普汀能够克服应激阻断海 马长时程增强作用，逆转应激对海马-前皮层突触的抑制作用等。在神经保护方面，噻奈 普汀能够降低海马和颞叶皮层的细胞凋亡。在记忆功能方面，噻奈普汀对应激诱导空间 记忆损害具有阻断作用，增加记忆保留，有助于注意力集中行为，拮抗酒精的有害作用等 (McEwenBS,OlieJP. 2005.Neurobiologyofmood,anxiety,andemotionsasrevealed bystudiesofauniqueantidepressant:tianeptine.MolecularPsychiatry10,525 -537)。此外，噻奈普汀能使中枢5-HT代谢物5-羟吲哚乙酸升高，推断可能由于突触前膜再摄 取-5-HT增加后，神经内5-HT分解代谢相应增高有关；噻奈普汀可作用于下丘脑-垂体-肾 上腺轴，使下丘脑皮质激素释放因子及垂体前叶肾上腺皮质激素浓度下降。
[0006] 噻奈普汀对重度抑郁症有效，对抑郁症长期疗效优于氟西汀，且安全性高，不良反 应少，适合于老年抑郁症，抗焦虑效果优于氟西汀[胡萌，李臻.2007.噻奈普汀药理研究和 临床应用进展.广东医学28(7) =1192-1193.]噻奈普汀对人体的作用特点包括：对心境紊 乱有一定作用，介于镇静性抗抑郁药和兴奋性抗抑郁药之间；对躯体不适，尤其是对于焦虑 和心境紊乱有关的胃肠不适有明显作用；对酒精中毒病人在戒酒期间出现的人格和行为紊 乱有一定作用；而且，噻奈普汀对下列方面无不良作用：睡眠和警觉；心血管系统；胆碱能 系统（无抗胆碱能症状）；药物成瘾。以上研究提示了 5-羟色胺再摄取促进剂（SSRE)在 临床应用中的特点和优势。
[0007] 甘松（NardostachyschinensisBatal.)是败酱科甘松属植物，具有理气止痛，开 郁醒脾；外用祛湿消肿的功效，甘松已经报道的生物活性包括（1)作用于神经系统，如抗抑 郁、镇静和抗惊厥、抗帕金森和记忆恢复；（2)作用于心血管系统，如降血压、抗心律失常、 抗心肌缺血、抗心血管损伤；(3)作用于呼吸系统，如增强耐缺氧能力；(4)抑菌；（5)抗肝 损伤等。甘松的化学成分包括倍半萜、三萜、环烯醚萜、香豆素、酚酸、黄酮等，倍半萜是其主 要成分，其中甘松新酮、马兜铃烯等研究报道较多，其它活性成分特别是少量或微量成分鲜 有报道，生物活性及相关机制还有待进一步发现。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题在于提供甘松马兜铃烷型倍半萜类化合物。
[0009] 本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述甘甘松马兜铃烷型倍半萜类化合 物的制备方法。
[0010] 本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述甘松马兜铃烷型倍半萜类化合物 的应用。
[0011] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0012] 甘松马兜铃烷型倍半萜类化合物 具有下述结构 < 式⑴式：
[0014]其中，
[0015]A:马兜铃烯-9 0 -醇（A: 1 (10)-马兜铃烯-9 0 -醇
[1(10)-aristolen-90 -01])；
[0016]B甘松酮（B:1 (10)，8(9)_ 二烯-2-马兜铃酮[1 (10)， 8(9)-dien-2-aristolone])；
[0017]C甘松香酮H(C:1 (2)，9(10)_ 二烯-8-马兜铃酮[1 (2)， 9 (10)-dien-8-arstolone])；
[0018]D3-氧代甘松香酮H
[0019](D:马兜铃烷-1⑵，9 (10)-二烯-3,8-二酮[aristol-1 (2)，9 (10) -dien-3， 8-dione])；
[0020]E3-羟基甘松香酮
[0021] (E:马兜铃烷-1-(2)，9(10)-二烯-30-醇[aristol-l(2)， 9 (10)-dien-3 0 -0l])〇
[0022] 优选的，上述甘松马兜铃烷型倍半萜类化合物，各所述马兜铃烷型倍半萜及其衍 生物的物理化学和波谱性质为：
[0023] 马兜铃稀-9 0 -醇[(1，10) -aristolen-9 0 _01，A]，淡黄色粉末（乙酸乙 酯）。UV(MeOH)Xnax:200nm;CD(c0? 05，Me0H)X(Ae) :215(-0. 21)、232 (+0. 30)、 332(-0. 56)、352(-0. 29)、378(-0. 71)nmJH-匪R(CDC13, 400MHz) :SH 5. 51 (lH，m，H-l)、 1. 94(2H，m，H-2)、1. 38(2H，m，H-3)、1. 70(1H，m，H-4)、0? 56(1H，d，J= 9. 2Hz，H-6)、 0? 77 (1H，m，H-7)、1. 28 (1H，m，H-8a)、2. 31 (1H，m，H-8 0 )、4. 2 7 (1H，m，H-9)、 1. 25 (3H，s，12-CH3)、1. 25 (3H，s，13-CH3)、1. 09 (3H，s，14-CH3)、0? 98 (3H，d，J= 6. 8Hz，15-CH3)、2. 59 (1H，brs，-OH) ;13C-NMR(CDC13, 100MHz) :Sc 116. 3 (C-l)、25. 3 (C-2)、 26. 6(C-3)、36. 8(C-4)、38. 6(C-5)、32. 7(C-6)、18. 2(C-7)、30. 6(C-8)、67. 4(C-9)、 145. 6(C-10)、18. 6(C-11)、23. 8(C-12)、16. 5(C-13)、29. 6(C-14)、15. 9(C-15);
[0024]甘松酮（nardostachone，B)，淡黄色油状物（乙酸乙酯）。UV(MeOH)人max: 198、 228、329nm;CD(c0? 05，Me0H)X(Ae) :206(-6. 06)、237(+3. 35)、294(-0. 55)、355(+7. 70) nmjH-NMlUCDClh400MHz) :SH 5. 67(1H，s，H-l)、2. 31 ~2. 37(3H，overlapped,H-3,H-4)、 0. 86.lH，d，J= 7.6Hz，H-6)、1.49(lH，dd，J= 5.6,7.6Hz，H-7)、6.36(lH，dd，J= 5.6,9.6Hz，H-8)、6.09(lH，d,J= 9.6Hz，H-9)、0.86(3H，s, 12-CH3)、1.20(3H，s, 13-CH3)、 1. 08 (3H,s, 14-CH3), 1. 11 (3H,d,J= 6. 8Hz, 15-CH3) ； 13C-NMR(CDC13, 100MHz) : 8c 122. 7(C-1)、199. 8(C-2)、43. 3(C-3)、34. 0(C-4)、38. 1 (C-5)、36. 3(C-6)、28. 0(C-7)、 199. 8(C-8)、125.2 (C-9)，163. 1(C-10)、26. 2(C-ll)、14. 8(C-12)、29.0 (C-13)、 15. 3(C-14)、22. 2(C-15);
[0025] 甘松香酮H(kanshoneH，C)，无色针状结晶（二氯甲烷）。UV(MeOH) 入nax:287、195nm;CD(c 0.05,Me0H)入（Ae):332(-7.91)、247( + 4.97)、 222( + 2. 32)、213( + 2. 46)、202( +l. 22)nm;iH-NMR(CDC1 3, 4 0 0MHz) :SH 6. 07(1H，dd，2. 0, 10. 0,H-l)、6. 12 (1H，ddd，1. 6, 5. 2, 9. 6,H-2)、2. 03 (1H，m，H-3a)、 2. 20 (1H,m,H-3 0 )，1. 98 (1H,m,H-4)、1. 35 (1H,d,J= 8. 0Hz，H-6)、1. 75 (1H,dd，J =1. 2, 8. 0Hz，H-7)、5. 67 (1H，s，H-9)、1. 20 (3H，s，12