一种2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物中间体合成领域，涉及一种2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛是一种常用的药物中间体，广泛用于祛痰药物盐酸氨溴 索的合成。盐酸氨溴索的合成途径很多，但是最为广泛应用的途径是：以2-氨基-3, 5-二 溴苯甲醛为原料，与反式-对氨基环己醇进行缩合形成中间体亚胺类产物，再经过氢化还 原以及酸化成盐，得到盐酸氨溴索。作为盐酸氨溴索的重要中间体，2-氨基-3, 5-二溴苯甲 醛具有较大的需求量。
[0003] 现有的工艺过程中，常用以铁粉还原邻硝基苯甲醛得到邻氨基苯甲醛，经过萃取 等后处理步骤后，滴加溴素上溴或者N-溴代丁二酰亚胺进行溴化反应。存在铁泥难处理、 环境污染大，工艺复杂等问题；且中间产物邻氨基苯甲醛碱性不稳定，处理过程可能缩合生 成副产物等问题。
[0004] 也有人以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，溴代反应生成2-氨基-3, 5二溴苯甲酸甲 酯，然后与水合肼反应得2-基_3,5二溴苯甲酰肼，再经K3Fe(CN)6氧化得到目标产物。该 方法需三步反应，产率较低，工艺复杂。
【发明内容】
[0005] 本发明的合成路线如下：
2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛的制备按照如下路线进行： 首先，将邻硝基苯甲醛置于反应容器中，加入乙醇/水混合体系，然后加入适量铁粉与 冰醋酸，滴加数滴浓盐酸后，回流反应40-60min。反应完毕后，置于冷阱中冷却。冷却后直 接滴加溴素，室温下反应120_150min。反应完毕后，用二氯甲烷等溶剂萃取，再用饱和碳酸 氢钠、水等洗涤有机层，有机层经干燥后，旋干得到粗产物。再经过丙酮溶剂重结晶后，得到 高纯度的2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛。
[0006] 有益效果： 1、本反应将还原、溴化两步反应有机结合在一起，省略了得到中间产物邻氨基苯甲醛 的过程，简化了工艺，减少了工作量。
[0007] 2、保持反应过程的酸性，避免了原工艺中间体邻氨基苯甲醛处理过程中的弱碱 性，从而避免了中间体邻氨基苯甲醛自身的部分缩合反应，提高了纯度与产率。
[0008] 3、残余的铁粉可用于催化溴素上溴，提高了反应效率。且生成的溴化铁易溶于水， 可萃取除去，避免了原反应过程中产生的大量铁泥，减少了环境污染。
[0009]
【附图说明】：图1为空白对照HPLC图谱； 图2为市售产品HPLC图谱； 图3为实施例1所制得样品的HPLC图谱； 图4为实施例2所制得样品的HPLC图谱。
[0010] 以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本 发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普 通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
[0011] 实施例1 在100mL三口烧瓶中加入邻硝基苯甲醛1.5g(10mmol)，无水乙醇34mL，蒸馏 水17mL，搅拌下缓慢升温至50°C，待邻硝基苯甲醛全部溶解后，再加入乙酸34mL，3.9g (70mmol)还原铁粉和3~4滴浓HC1，继续加热至105°C;回流40min后，停止反应。
[0012] 将三口烧瓶于0°C冷阱中冷却，冷却后，滴加溴素3.lg(20mmol)，低价完毕后于室 温下反应120min。停止反应，抽滤，用10ml水洗涤，再用3*20ml二氯甲烷萃取，再用2*20ml 饱和碳酸氢钠溶液以及2*20ml水洗涤二氯甲烷层；洗涤后用无水硫酸钠干燥有机层，旋蒸 得到黄色固体2. 76g。
[0013] 用10ml丙酮重结晶，得到淡黄色固体2. 54g，产率91. 1%，纯度99. 4%，见图3。
[0014] 实施例2 在100mL三口烧瓶中加入邻硝基苯甲醛1.5g(lOmmol)，无水乙醇40mL，蒸馏水 10mL，室温下搅拌，待邻硝基苯甲醛全部溶解后，再加入乙酸31mL，2. 2g(40mmol)还原铁粉 和3~4滴浓HC1，继续加热90°C;回流60min后，停止反应。
[0015] 将三口烧瓶于0°C冷阱中冷却，冷却后，滴加溴素6. 2g(40mmol)，低价完毕后于室 温下反应150min。停止反应，抽滤，用10ml水洗涤，再用3*20ml二氯甲烷萃取，再用2*20ml 饱和碳酸氢钠溶液以及2*20ml水洗涤有机层；洗涤后用无水硫酸钠干燥有机层，旋蒸得到 黄色固体2.76g。
[0016] 用10ml丙酮重结晶，得到淡黄色固体2. 59g，产率92. 8%，纯度99. 2%，见图4。
【主权项】
1. 一种2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛的制备方法，该方法以邻硝基苯甲醛为原料，具体步 骤如下： 1) 将邻硝基苯甲醛溶于混合溶剂乙醇/水中，溶解后加入铁粉以及冰醋酸若干，并滴 加数滴浓盐酸催化，95~105°C下反应40-60min后，得到混合体系a，直接于-10~5°C冷却；冷 却后，直接滴加略过量溴素，室温下反应120-150 min后，直接过滤； 2) 用适量水洗涤滤渣、二氯甲烷萃取滤液，滤液用饱和碳酸钠或者碳酸氢钠溶液以及 饱和食盐水或者纯水洗涤各两次； 3) 有机层用无水硫酸钠或者无水硫酸镁干燥后，旋蒸除去溶剂二氯甲烷，得到2-氨 基-3, 5-二溴苯甲醛粗品；溶剂丙酮重结晶后，得到纯品2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛，纯度大 于 99. 0%。2. 根据权利要求1所述的2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛的制备方法，得到的含邻氨基苯甲 醛的混合体系a，不需经过任何处理，冷却后直接滴加溴素，进行下一步上溴反应。3. 根据权利要求1所述的2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛的制备方法，所使用的混合溶剂乙 醇/水的体积比例为2:1~4:1，所用水量与邻硝基苯甲醛的摩尔比为70:1~120:1。4. 根据权利要求1所述的2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛的制备方法，所使用的铁粉的目数 为50~100,铁粉与邻硝基苯甲醛的摩尔比例为4:1~7:1。5. 根据权利1所述的2-氨基-3, 5-二溴苯甲醛的制备方法，所用溴素与邻硝基苯甲醛 的摩尔比为2:1~4:1。
【专利摘要】本发明公开了一种2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法，该方法产率较高（大于90%），纯度较高（大于99.0%）。该方法以邻硝基苯甲醛为原料，以铁粉/冰醋酸体系还原硝基，得到邻氨基苯甲醛混合物，该混合物不经过任何处理，冷却后直接滴加溴素，得到2-氨基-3,5-二溴苯甲醛。本方法未处理中间产物邻氨基苯甲醛，简化了工艺，减少了工作量，消除了邻氨基苯甲醛在处理过程中的损失，提高了产率；铁粉与溴生成溴化铁，能够催化溴化，提高溴化效率，且铁粉的消耗减少了铁泥的量，减少了污染。
【IPC分类】C07C221/00, C07C223/06
【公开号】CN105152947
【申请号】CN201510566994
【发明人】李新辈
【申请人】江苏正大清江制药有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年9月9日