(2s,3s)-3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及胺盐化合物的不对称合成和手性拆分方法，特别涉及一种制备 (2S, 3S) -3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的方法。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是一个引人注目的人的医疗问题，HCV是公认的非甲非 乙型肝炎，在全球范围内，估计3%人的血清中含有病原体，仅在美国可能有近四百万的人 感染。W00218369披露了一种蛋白酶抑制剂的化合物，在特定的丝氨酸蛋白酶抑制剂中，可 以有效治疗丙型肝炎病毒感染。同时披露了其中的这些中间体化合物的制备方法，但是对 这些化合物的制备仍然需要一个更加经济环保的工艺。
[0003]目前特拉匹韦为治疗丙型肝炎的一个有效新药。因此（2S，3S)-3-氨基-N-环丙 基-2-羟基己酰胺盐酸盐作为合成特拉匹韦的重要中间体就被人广泛关注。
[0004] 现有技术中制备（3S) -3-氨基丙基-2-羟基己酰胺的方法主要有以下4条路线： 路线1: W00218369公开了以a-氨基羧酸为原料，经过酰胺化，还原，氰基加成，还原 水解成a _羟基_ 0 _氨基羧酸，氨基保护，酰胺化，脱保护制备（3S)_3_氨基丙基-2-羟基 己酰胺。具体合成路线如下所示：
该路线使用了剧毒品氰化钾，且所用的原料Boc保护的L-正缬氨酸及试剂氢化铝锂价 格昂贵，因此不适合工业化大生产。
[0005] 路线2 : W02006130628公开了以a-氨基羧酸为原料，经过酰胺化，还原成醛， 醛与环丙基异腈加成还原，羟基保护基水解，然后用盐酸脱保护反应生成（3S)-3-氨基丙 基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：
该路线中的重要原料环丙基异腈难以购买且自行合成困难，为生产带来了不利影响， 也难以实现工业化。
[0006] 路线3 :CN103342656B公开了以2-氧代己酸乙酯为原料，通过不对称加成，还原， 水解，脱保护，缩合，还原得到（3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如 下：
该路线用到了 1，8-二氮杂双环【5, 4, 0】十一碳-7-烯作为手性诱导，和N-溴代丁二 烯酰亚胺反应生成了手性内酰胺，很有创新性，但是1，8-二氮杂双环【5, 4, 0】十一碳-7-烯 价格昂贵，且下一步还原内酰胺到胺，需要用类似氢化铝锂的强还原剂，难度高，安全风险 大且收率低，不适合工业化生产。
[0007] 路线4 :CN103288671B公开了以山梨酸叔丁酯为原料，通过不对称加成，脱保护 基，缩合，氢化得到（3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：
该路线用手性胺锂盐诱导加成生成手性胺，同样非常具有创新性。且反应步骤短，路线 设计优。缺点为最后一步用到了钯催化，产品中会有钯残留过高的风险。
[0008] 现有技术中制备（2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的方法主要有以下 3条路线： 路线1 :W02007109023公开了以2-己烯酸为原料，与环丙胺酰胺化，然后双键氧化成 环氧，用叠氮化钠开环生成a -羟基-0 -叠氮基酰胺，还原叠氮基为氨基，再经过拆分得 (2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线如下：
该路线中采用了危险品叠氮化钠开环氧，给安全带来了不利影响，且DCA去氧胆酸成 本很高，不适合工业化大生产。
[0009] 路线2 :W02009114633A1公开了以手性氨基酸为原料，经过氨基上保护，水解，缩 合，氰基加成，水解，拆分，缩合，脱保护得到（2S，3S) -3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。 具体合成路线如下：
该路线使用了剧毒品，且步骤太长，总收率太低，因此不适合工业化大生产。
[0010] 路线3 :W02013189978A1公开了以（E)-2-己烯醛为原料，通过不对称环氧化，氧 化，叠氮开环，缩合，还原得到（2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。具体合成路线 如下：
该路线很有创新性，但是使用到了剧毒品叠氮化钠，且氧化反应较多，危险性较大，不 适合工业化大生产。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供一种（2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的 合成方法，主要解决现有制法存在的原料不易得，使用了剧毒品或收率太低，成本高、不利 于工业化放大生产等诸多技术问题。
[0012] 本发明的技术方案：（2S，3S)-3_氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方 法，包括以下步骤： 步骤一，是将化合物SM环氧化生成化合物A，其中，环氧氧化的试剂为间氯过氧苯甲 酸，双氧水中的一种，优选双氧水；化合物SM与双氧水的摩尔比为1:1-1:10,优选1:4. 2化 合物SM与碳酸氢钾的摩尔比为1:0. 5-1:10,优选1:0. 8,环氧化反应的温度为20-60°C ;反 应的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基 叔丁基醚，1，4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺， 乙腈，1，2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；溶剂优选乙腈； 步骤二，是将化合物A与二取代胺，优选二苄胺进行开环氧反应生成化合物B ;所述二 取代胺结构式如下：
Rl，R2为氢或取代苄基中的一种，二取代胺优选二苄胺。化合物B的两种 构型（2S, 3S) _3_二节胺基-氨基-N-环丙基_2_羟基己酰胺和（2R, 3R) _3_二节胺基-氨 基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，抑制另外两种构型（2S，3R)-3-二苄胺基-氨基-N-环丙 基_2_羟基己酰胺和（2R, 3S) _3_二节胺基-氨基-N-环丙基_2_羟基己酰胺的生成；化合 物A与二苄胺的摩尔比为1:1-1:10,优选1:1. 25,开环氧化反应的温度为80-120°C;化合物 A与二苄胺反应的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸 异丙酯，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N，N-二 甲基甲酰胺，乙腈，1，2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；溶剂优选甲 苯； 步骤二，是将化合物B氛化生成化合物C ( (2S, 3S) _3_氛基-N-环丙基_2_羟基己醜 胺和（2R，3R)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的消旋体）；氢化试剂为氢气，甲酸铵或 甲酸中的一种；优选氢气。催化剂为Pd/C，氢氧化钯等金属钯催化剂；二氧化铂等铂催化 剂；雷尼镍等镍催化剂；金属铱催化剂；优选Pd/C。氢化反应温度为20-60°C。氢化反应 溶剂二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基 醚，1，4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈， 1，2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；溶剂优选氯仿和异丙醇混合溶 剂； 步骤四，是将化合物C用取代氨基酸拆分，优选用Cbz-D-苯甘氨酸拆分生成化合物D ((2S, 3S) _3_氨基-N-环丙基_2_羟基己酰胺的Cbz_D_苯甘氨酸盐）； 所述取代氨基酸结构如下：
，R3为取代芳烃或取代苄基中的一种；R 4为取代芳烃、取代苄基或取代 卞氧羰基中的一种。化合物C和Cbz-D-苯甘氨酸拆分试剂的摩尔比为1:0. 5-1:10,优选 1:0. 7,反应温度为20-80°C;化合物C与Cbz-D-苯甘氨酸拆分试剂反应的溶剂为二氯甲烷， 四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六 环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，