一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-棕榈酰基-赖/鸟氨酸的制备方法

文档序号:8936423阅读:396来源:国知局
一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-棕榈酰基-赖/鸟氨酸的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种赖/鸟氨酸衍生物的制备方法,尤其是N α -芴甲氧羰基-N ε -棕榈酰基-赖/鸟氨酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]N α -荷甲氧羰基-N ε -棕榈酰基-赖氨酸(Fmoc-Lys (Palmitoyl) -0H)是一种常用的氨基酸保护试剂,Cas号:201004-46-8,分子式:C37H54N205,分子量:606.9。棕榈酰基在设计合成两亲性多肽中可作为疏水端存在,在形成多肽空间结构中具有重要作用。在以往的合成中,有两条路线可供选择:第一条路线:先用铜盐等金属离子将赖氨酸的α氨基和羧基螯合,再在碱性条件下使ε氨基与棕榈酰氯反应,再用乙二胺四乙酸二钠盐解离铜盐,得到N ε -棕榈酰基-赖氨酸,N ε -棕榈酰基-赖氨酸再与芴甲氧羰基琥珀酰亚胺反应得到产物Na -芴甲氧羰基-N ε -棕榈酰基-赖氨酸。在操作过程中,这条路线有以下几个缺点:第一,棕榈酰氯疏水性较强,在反应过程中很不彻底。第二,棕榈酰氯具有较强刺激性,对环境和人的身体健康都不利。第三,产生大量铜盐废水,不利于后期环保处理。第二条路线:医药化学杂志 J Med.Chem.2001, 44, 3504-3510 中 Anna M.Papini 等人所述,将棕榈酸与五氟苯酚缩合成酯,得到棕榈酸五氟苯酚酯,与由Na -芴甲氧羰基-N ε -叔丁氧羰基-赖氨酸脱叔丁氧羰基所得N α -芴甲氧羰基-赖氨酸在N,N- 二甲基甲酰胺中耦合,得到最终产物Na -芴甲氧羰基-N ε -棕榈酰基-赖氨酸,这条路线也有缺点:第一,所用五氟苯酚较贵,而且市面上常常断货。所用试剂中,,N-甲基吗啡啉、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑相对于一般试剂也较贵。第二,反应中用到的N,N-二甲基甲酰胺,沸点很高,不容易脱除溶剂。

【发明内容】

[0003]本发明的目的是提供一种Na -芴甲氧羰基-N ε -棕榈酰基-赖/鸟氨酸的制备方法,主要解决现有合成方法中的操作难度大、试剂昂贵以及废水问题。
[0004]本发明的技术方案为:一种N a -芴甲氧羰基-N ε -棕榈酰基-赖/鸟氨酸的制备方法,包括以下步骤:棕榈酸与N-羟基琥珀酰亚胺在缩合剂催化下缩合生成棕榈酸酰基琥珀酰亚胺,棕榈酰基琥珀酰亚胺再与Na -芴甲氧羰基-赖/鸟氨酸盐酸盐反应生成Na -芴甲氧羰基-N ε -棕榈酰基-赖/鸟氨酸。
[0005]所述缩合剂为N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC),N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC),1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)三者之一。
[0006]具体操作步骤为,将棕榈酸和N-羟基琥珀酰亚胺加入到乙酸乙酯中,用冰盐浴降温到-10°C到0°C之间,滴加缩合剂的乙酸乙酯溶液,保持温度在_5°C到5°C之间,完毕,室温(20-30°C )搅拌过夜(12-16小时),过滤去盐,有机相用饱和食盐水洗涤三次,用硫酸钠干燥,过滤去除硫酸钠,蒸干乙酸乙酯,得到中间体棕榈酸酰基琥珀酰亚胺。Na -芴甲氧羰基-赖/鸟氨酸盐酸盐加入到丙酮和水的混合溶剂中,降温,保持温度在0°c到15°C之间,加入有机碱或者无机碱,中间体棕榈酸酰基琥珀酰亚胺溶于3倍量体积的丙酮中,分批加入到上述反应体系,并用碱液维持PH值在8-10,直到反应结束,加入水和乙醚,分层去乙醚相,水相保留,再加入乙酸乙酯和碎冰,并用稀盐酸酸化体系,直到PH为2-3,分层去水相,保留乙酸乙酯相,乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤三次,用硫酸钠干燥,过滤去除硫酸钠,蒸去全部乙酸乙酯,用乙醚-石油醚体系结晶,得到最终产物Na -芴甲氧羰基-N ε -棕榈酰基-赖/鸟氨酸。
[0007]其所述有机碱为三乙胺,N-甲基吗啡啉或者其他溶于有机溶剂的弱碱。优选的有机碱为三乙胺或N-甲基吗啡啉。
[0008]其所述无机碱为碳酸钠,碳酸氢钠,碳酸钾或其他无机弱碱。优选的无机碱为碳酸钠,碳酸氢钠或碳酸钾中的一种。
[0009]其所述赖氨酸包括L-赖氨酸、DL-赖氨酸或D-赖氨酸中的一种。
[0010]鸟氨酸也包括L-鸟氨酸、DL-鸟氨酸或D-鸟氨酸中的一种。
[0011]本发明的有益效果是:本发明提供了一种Na -芴甲氧羰基-N ε -棕榈酰基-赖/鸟氨酸的制备方法,避免了使用刺激性较大对身体有害的棕榈酰氯,不产生蓝色铜盐废水。避免使用较贵且不方便购买的五氟苯酚,本方法使用的试剂都较为常见普通并且价格便宜,降低了成本,而且环境友好。避免使用高沸点溶剂N,N- 二甲基甲酰胺,反应后处理较为方便。整个反应过程显得简洁高效。
【附图说明】
[0012]图1为本发明产品的红外图谱。
[0013]图2为本发明产品的核磁共振图谱。
【具体实施方式】
[0014]实施例1:
将等当量的棕榈酸和N-羟基琥珀酰亚胺加入到乙酸乙酯中,用冰盐浴降温到-10°C到0°C之间,滴加I当量N,N’-二异丙基碳二亚胺的乙酸乙酯溶液,保持温度_5°C到5°C之间,完毕,室温搅拌过夜,过滤去盐,有机相用饱和食盐水洗涤三次,用硫酸钠干燥,过滤去除硫酸钠,蒸干乙酸乙酯,得到中间体棕榈酸酰基琥珀酰亚胺。另取一个烧杯,加入到丙酮和水的混合溶剂,等当量的N a -芴甲氧羰基-L-赖氨酸盐酸盐加入到烧杯中,降温,保持温度在(TC到15°C之间,加入有机碱三乙胺(2当量),中间体棕榈酸酰基琥珀酰亚胺溶于3倍量体积的丙酮中,加入到上述反应体系,并用碱液维持PH值在8,直到薄板层析监测反应结束,加入水和乙醚,分层去乙醚相,水相保留,再加入乙酸乙酯和碎冰,并用稀盐酸酸化体系,直到pH为2,分层去水相,保留乙酸乙酯相,乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤三次,用硫酸钠干燥,过滤去除硫酸钠,蒸去全部乙酸乙酯,用乙醚-石油醚体系结晶,得到最终产物Na -芴甲氧羰基-N ε -棕榈酰基-L-赖氨酸,纯度98.2%,收率82%。红外图谱和核磁共振图谱参照图1、2。
[0015]实施例2:
将等当量的棕榈酸和N-羟基琥珀酰亚胺加入到乙酸乙酯中,用冰盐浴降温到-10°C到0°C之间,滴加I当量N,N’-二环己基碳二亚胺的乙酸乙酯溶液,保持温度-5°c到5°C之间,完毕,室温搅拌过夜,过滤去盐,有机相用饱和食盐水洗涤三次,用硫酸钠干燥,过滤去除硫酸钠,蒸干乙酸乙酯,得到中间体棕榈酸酰基琥珀酰亚胺。另取一个烧杯,加入到丙酮和水的混合溶剂,等当量的Na -芴甲氧羰基-DL-赖氨酸盐酸盐加入到烧杯中,降温,保持温度在0°C到15°C之间,加入有机碱N-甲基吗啡啉(2当量),中间体棕榈酸酰基琥珀酰亚胺溶于3倍量体积的丙酮中,加入到上述反应体系,并用碱液维持pH值在8,直到薄板层析监测反应结束,加入水和乙醚,分层去乙醚相,水相保留,再加入乙酸乙酯和碎冰,并用稀盐酸酸化体系,直到pH为2,分层去水相,保留乙酸乙酯相,乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤三次,用硫酸钠干燥,过滤去除硫酸钠,蒸去全部乙酸乙酯,用乙醚-石油醚体系结晶,得到最终产物N a -芴甲氧羰基-N ε -棕榈酰基-DL-赖氨酸,纯度98.7%,收率85%。红外图谱和核磁共振图谱参照图1、2。
[0016]实施例3:
将等当量的棕榈酸和N-羟基琥珀酰亚胺加入到乙酸乙酯中,用冰盐浴降温到-10°C到0°C之间,滴加I当量1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的乙酸乙酯溶液,保持温度_5°C到5°C之间,完毕,室温搅拌过夜,过滤去盐,有机相用饱和食盐水洗涤三次,用硫酸钠干燥,过滤去除硫酸钠,蒸干乙酸乙酯,得到中间体棕榈酸酰基琥珀酰亚胺。另取一个烧杯,加入到丙酮和水的混合溶剂,等当量的Na -芴甲氧羰基-D-赖氨酸盐酸盐加入到烧杯中,降温,保持温度在(TC到15°C之间,加入无机碱碳酸钠(4当量),中间体棕榈酸酰基琥珀酰亚胺溶于3倍量体积的丙酮中,加入到上述反应体系,并用碱液维持pH值在10,直到薄板层析监测反应结束,加入水和乙醚,分层去乙醚相,水相保留,再加入乙酸乙酯和碎冰,并用稀盐酸酸化体系,直到pH为2,分层去水相,保留乙酸乙酯相,乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤三次,用硫酸钠干燥,过滤去除硫酸钠,蒸去全部乙酸乙酯,用乙醚-石油醚体系结晶,得到最终产物N α -芴甲氧羰基-N ε -棕榈酰基-D-赖氨酸,纯度98.1%,收率75%。红外图谱和核磁共振图谱参照图1、2。
[0017]实施例4:
将等当量的棕榈酸和N-羟基琥珀酰亚胺加入到乙酸乙酯中,用冰盐浴降温到-10°C到0°C之间,滴加I当量N,N’-二异丙基碳二亚胺的乙酸乙酯溶液,保持温度-5°C到5°C之间,完毕,室温搅拌过夜,过滤去盐,有机相用饱和食盐水洗涤三次,用硫酸钠干燥,过滤去除硫酸钠,蒸干乙酸乙酯,得到中间体棕榈酸酰基琥珀酰亚胺。另取一个烧杯,加入到丙酮和水的混合溶剂,等当量的Na
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