肌醇烟酸酯晶型a及其制备方法

文档序号:8936468阅读:803来源:国知局
肌醇烟酸酯晶型a及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物技术领域,尤其涉及肌醇烟酸酯晶型A及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式,形成的具有不 同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域,多晶型还包括了有机溶剂化物、水合 物等多组分晶体形式。晶型研究和控制是药物研发过程中的重要研究内容。
[0003] 肌醇烟酸酯(Inositol Nicotinate),化学名为顺-1,2, 3, 5-反-4, 6-环己六醇六 烟酸酯,是一种温和的周围血管扩张剂,吸收后在体内逐渐水解为烟酸和肌醇,具有烟酸和 肌醇二者的药理作用,其血管扩张作用较烟酸缓和而持久,可选择性的使病变部位和受寒 冷刺激的敏感部位的血管扩张,而对正常血管的扩张作用则较弱,此外还兼具溶解血栓、抗 凝、抗脂肪肝、降低毛细血管脆性等作用,没有服用烟酸后的潮红和胃部不适等副作用。临 床上肌醇烟酸酯片主要用于高脂血症、动脉粥样硬化、各种末梢血管障碍性疾病(如闭塞 性动脉硬化症、肢端动脉痉挛症、冻伤、血管性偏头痛等)的辅助治疗。
[0004] 肌醇烟酸酯的结构式如下所示:
[0005]
肌醇烟酸酯仅溶于热二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中,在氯仿中极微溶解,不溶于水、乙醇和 其它有机溶剂,该化合物尚未见晶型报道。肌醇烟酸酯的合成一般采用吡啶作溶剂由肌醇 与烟酸缩合得到,由于溶解性能差,产品纯化和残留吡啶的除去极其困难,而二甲基甲酰胺 或二甲基亚砜为高沸点溶剂,用于结晶纯化又会导致二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的超标。

【发明内容】

[0006] 本发明的目的之一在于:提供一种结晶度好、化学稳定性高的肌醇烟酸酯晶型A。 为解决上述技术问题,本发明的技术方案是:
[0007] 肌醇烟酸酯晶型A,所述晶型A使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射分 析,衍射峰具有如下特征:
[0008]
[0009] 作为一种改进,使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射分析,以度表示的 2 0值至少在7. 05、7. 41、9. 74、17. 80、19. 86、23. 57、25. 48和26. 20处有明显的特征衍射 峰,误差范围为±0. 2°。
[0010] 作为一种改进,所述晶型A属于单斜晶系,空间点群为P21/c,晶胞参数: a =12.0470(2)A, b=17.4688(3)A, c=18.3()57(3)A;a = y = 9Q.QQ。,P= 94. 5170 (10)°;晶胞体积为384041人3,晶体密度为1. 4022g/cm3。
[0011] 作为一种改进,所述晶型A的差示扫描量热分析在260°C开始熔融,在261. 14°C有 最大吸热恪融峰。
[0012] 作为一种改进,所述晶型A的热失重分析的分解温度为300土1°C,在所述分解温 度之前未有结晶水或结合溶剂的失重峰。
[0013] 作为一种改进,所述晶型A的拉曼图谱至少在622cm \827cm \903cm iUOSScm \ 1194cm \ 1276cm \ 1302cm \ 1387cm \ 1592cm \ 1720cm \ 1741cm \2971cm 1 和 3067cm 1 处 具有特征峰,误差范围为iScm1。
[0014] 本发明的目的之二在于:提供一种工艺简单、易于操作、产品结晶度好和稳定性高 的肌醇烟酸酯晶型A的制备方法。
[0015] 为解决上述技术问题,本发明的技术方案是:
[0016] 所述制备方法为蒸发结晶法、冷却结晶法或反溶剂结晶法中的一种或两种以上的 混合结晶方法。
[0017] 优选的,所述蒸发结晶法包括以下步骤:将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混 合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中,于室温下放置或加热使体系中的卤代烷挥发或蒸 发,直至固体结晶物析出,过滤,洗涤,干燥,即得。
[0018] 优选的,所述冷却结晶法包以下步骤:将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合 溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中,加热溶解,再冷却降温,直至析出固体结晶物,过滤,洗 涤,干燥,即得。
[0019] 优选的,所述反溶剂结晶法包括以下步骤:将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的 混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中,于室温下滴加入醇类溶剂,直至有固体结晶物析 出,过滤,洗涤,干燥,即得。
[0020] 优选的,所述混合结晶方法包括以下步骤:将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的 混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中,加热蒸发卤代烷的同时向反应液中滴加醇类溶 剂,直至析出固体结晶物,过滤,洗涤,干燥,即得。
[0021] 作为一种改进,所述卤代烷为氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种或两种以上。
[0022] 作为一种改进,所述醇类为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上。
[0023] 作为一种改进,所述醇水为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上与水的混合 溶剂。
[0024] 作为一种改进,所述卤代烷与醇类的混合溶剂中,所述卤代烃与所述醇类的体积 比为10:1~1:10,优选为4:1~1:1。
[0025] 作为一种改进,所述干燥为鼓风干燥或真空干燥,所述干燥温度为室温至110°C, 优选为80~100 °C。
[0026] 由于采用了上述技术方案,本发明的有益效果是:
[0027] 本发明提供的肌醇烟酸酯晶型A的制备方法,其工艺简单、易于操作、选择性较 多,可通过多种方法制得肌醇烟酸酯晶型A,且制得的产品结晶度好、化学稳定性高,通过本 发明的方法制备的肌醇烟酸酯晶型A不存在溶剂残留或溶剂超标的问题。
【附图说明】
[0028] 图1是本发明提供的肌醇烟酸酯晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图与单晶模拟 的粉末衍射;
[0029] 图2是本发明提供的肌醇烟酸酯晶型A的差示扫描量热分析(DSC)图;
[0030] 图3是本发明提供的肌醇烟酸酯晶型A的热失重分析(TG)图;
[0031] 图4是本发明提供的肌醇烟酸酯晶型A的拉曼(Raman)光谱图。
【具体实施方式】
[0032] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合附图及实施例,对 本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并 不用于限定本发明。
[0033] 实施例一
[0034] 将lg肌醇烟酸酯粗品溶解于10mL二氯甲烷/甲醇(10/1,v/v)混合溶剂中,室 温下放置2~3d,自然挥发,析出结晶,过滤,室温下真空干燥得高纯度的肌醇烟酸酯晶体。
[0035] 实施例二
[0036] 将30g肌醇烟酸酯粗品加入150mL氯仿/乙醇(4/1,v/v)组成的混合溶剂中,室 温下搅拌1~2h,使肌醇烟酸酯粗品完全溶解,再向上述反应液中滴加15mL乙醇,加毕,搅 拌2~3h,析出白色固体,过滤,洗涤,KKTC鼓风干燥lh,得肌醇烟酸酯晶体465g,经粉末 X-射线衍射鉴定与实施例一制得的晶型一致。
[0037] 实施例三
[0038] 将30g肌醇烟酸酯粗品加入120mL二氯乙烷/异丙醇(1/1,v/v)组成的混合溶 剂中,加热至60°C,使肌醇烟酸酯粗品完全溶解,
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