一种合成异喹啉酮类化合物的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于合成异喹啉酮及其衍生物的技术领域，具体涉及到2-芳 基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉类化合物在铜催化剂和氧气作用下直接发生氧化反应合成异喹 啉酮类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 在合成化学及药物化学中，探索合成异喹啉酮的有效方法已经成为一个很重要的 研究方向。早在1956年，Hinton等人就利用Dieckman缩合实现了对异喹啉酮的合成，此 后的几十年里，异喹啉酮衍生物的合成方法得到了很大发展。传统的方法主要可以分为以 下几类：Dieckman缩合法、Bischler-Napieralski环化法、重排法、Pd_催化法等。
[0003] 在文献中叙述的合成方法如下：
[0004] (1) Bischler-Napieralski 环化法（J. Med. Chem.，1999,42,4351-4361)
[0005]
[0006] 该方法以2-氨基苯丙酸作为起始原料，经过还原、酯化、酰胺化，再通过脱水剂 P〇Cl 3作用脱水关环得到目标产物。该合成方法反应条件较为苛刻，操作复杂，总收率不高。
[0007] (2)重排反应法（J.HeterocyclicChem.，1995,32,73-77 J.Med.Chem.，2003,46， 2945-2957)
[0008] 此合成路线分为两步，第一步从5-甲氧基-2-茚满酮出发，室温下在NaN3、 CH 3S03H、CH2C1^用生成中间体，中间体再与碘代芳烃发生取代反应得到目标产物。此方法 底物适用性较广，产率较高。
[00091
[0010] (3) Pd-催化法（Tetrahedron, 2005, 47, 11204-11210)
[0011]
[0012] ⑷其他方法
[0013] 1977年Haimova等（Tetrahedron, 1977, 33, 331-336)利用高邻苯二甲酸酐与偶氮 甲碱反应以高选择性生成异喹啉酮。
[00141
[0015] 1996 年 Venkov (Tetrahedron, 1996, 52, 1451-1460)以高锰酸钾为氧化剂， 18-冠-6-醚为相转移催化剂，把3, 4-二氢异喹啉盐氧化为相应的3, 4-二氢异喹啉酮。
[0016]
[0017] 2006年任眉等（合成化学，2006, 14, 32-533)以异喹啉为起始原料，经成盐、磺化 得异喹啉-5-磺酸，然后与熔融的氢氧化钠和氢氧化钾反应得1，5-二羟基异喹啉，最后以 5% Pd/C为催化剂还原得到5-羟基-3, 4-二氢异喹啉-1-酮。
[0018] 2009年MichaelP. Doyle课题组报道了双铑催化剂：Rh2 (cap) 4和叔丁基过 氧化氢的氧化反应中得到了高产率的3,4_二氢异喹啉酮。随后的Fe催化（Chem. Commun.，2010, 46, 2739-2741 ;Adv. Synth. Catal. 2010, 352，1667-1676 ;J. Am. Chem. Soc.，2013, 135, 475-9479)，金纳米粒子催化（Bull. Chem. Soc. Jpn. 2011，84, 588-599 ; Heterocycles, 2012, 86, 927-932)，以及可见光催化（Org. Lett.，2012, 14, 672-675 ; J. Org. Chem. 2013, 78, 4107-4114)的交叉脱氢偶联反应中都有生成N-苯基-3, 4-二氢异喹 啉酮的副产物，以上反应需要使用危险的过氧化物或者需要特殊的反应装置，因此发展绿 色、高效而简便的方法来合成异喹啉酮及其衍生物具有重要的意义。
【发明内容】
[0019] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种操作简单，成本低，催化剂用量少、产物 选择性好、收率高的合成异喹啉酮类化合物的方法。
[0020] 解决上述技术问题所采用的技术方案是：在氧气气氛下，将式I所示的2-芳基四 氢-1，2, 3, 4-异喹啉化合物、双核水杨酸铜配合物、3-苯甲基-5-(2-羟基乙基）-4-甲基噻 唑啉氯或盐酸硫胺、氯盐，在有机溶剂中30~60°C反应12~48小时，分离纯化产物，得到 式II所示的异喹啉酮类化合物，反应方程式如下所示：
[0021]
[0022] 式中^^馬各自独立的代表汛硝基~卤素~类卤素丄广^烷基丄广^ 烷氧基、Q~c s烯基、c i~c s炔基、羟基、羧基、醛基、苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基 中的任意一种，优选Ri、R2、R 3、R4、R5各自独立的代表H、硝基、卤素、C广C 4烷基、C广C 4烧 氧基、苯基中的任意一种。
[0023] 上述双核水杨酸铜配合物的用量优选为2-芳基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉化合物摩 尔量的0. 5%~2%，双核水杨酸铜配合物的制备方法为：以乙腈为溶剂，将氯化亚铜与水 杨酸按摩尔比为1:2加入Scheck管中，反应液在液氮冷冻下用氧气换气3~5次，在40°C 下搅拌过夜，待反应结束，冷却至室温，将反应液置于_l〇°C下2~3天，过滤、洗涤、干燥，得 双核水杨酸铜配合物。
[0024] 上述的氯盐优选四丁基氯化铵、氯化钾、氯化钠中的任意一种，氯盐的用量优选为 2_芳基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉化合物摩尔量的0. 5%~2. 5%。
[0025] 上述3-苯甲基-5-(2-羟基乙基）-4-甲基噻唑啉或盐酸硫胺的用量优选为N-芳 基四氢异喹啉化合物摩尔量的10%~20%。
[0026] 上述的有机溶剂优选乙腈、氯仿、1，2-二氯乙烷中的任意一种。
[0027] 本发明用廉价、易于合成的双核水杨酸铜配合物作催化剂，绿色、环保、无毒的氧 气作氧化剂，一歩法温和条件下即可得到高收率的异喹啉酮类化合物，表现出较好的官能 团容忍性，克服了传统的原料试剂昂贵、条件苛刻、合成步骤冗长、总收率不高等不足，并减 少了环境污染，与目前追求绿色、经济、环保的合成理念相一致，具有很好的应用前景。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围并不仅限于这些 实施例。
[0029] 下面实施例中的双核水杨酸铜配合物参考文献方法合成，具体合成方法为：将氯 化亚铜200mg(2mmol)、水杨酸552mg(4mmol)、10mL乙腈加入Scheck管中，反应液在液氮冷 冻下用氧气换气3次，在40°C下搅拌过夜，待反应结束，冷却至室温，取出磁子；将反应液置 于-10°C下2天，有绿色晶体析出，过滤绿色晶体，并用冷的乙腈洗涤、干燥，得双核水杨酸 铜配合物33 lmg，其产率为87 %。
[0030] 实施例1
[0031] 以制备结构式如下的2-苯基-3, 4-二氢异喹啉-1-酮为例，所用原料及制备方法 为：
[0032]
[0033] 将双核水杨酸铜配合物1.9mg(0. 0025mmol)、TBAC(四丁基氯化 钱）1. 4mg(0. 005mmol)、2_ 苯基 _1，2, 3, 4_ 四氛异陸琳 52mg(0. 25mmol)、3_ 苯甲 基-5-(2-羟基乙基）-4_甲基噻唑啉氯（由上海阿拉丁生化科技股份有限公司提 供）13. 4mg(0.0 lmmol)、1. OmL乙腈加入Scheck管中，反应液在液氮冷冻下用氧气换 气3~5次，在30 °C下搅拌12小时，待反应结束，向混合物中加入10mL蒸馏水，然后用 15mL二氯甲烷分三次萃取，收集有机相，用无水Na 2S04干燥，抽滤，用旋转蒸发仪除去二 氯甲烷，柱层析分离得到白色固体2-苯基-3, 4-二氢异喹啉-1-酮，其产率为92 %，波 谱数据为NMR(400MHz，CDC13) S :8. 16(dd，J = 6. 8Hz，J = 1. 2Hz，1H)，7. 49-7. 27(m， 5H)，7. 26-7. 24(m，J = 8. 4Hz，3H)，4. 00(t，J = 6. 4Hz，2H)，3. 15(t，J = 6. 4Hz，2H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) S :164. 2,143. 1，138. 3,132. 0,129. 7,128. 9,128. 7,127. 2,126. 9， 126. 2,125. 3,49. 4,28. 6 ;IR(KBr)，v (cm 3 :3415,3125,1651，1618,1401，1316,1221， 742,694,614,478 ;HRMS(ESI)m/z :C15H13NNaO[M+Na]+理论值 246. 0895,实测值 246. 0888。
[0034] 实施例2
[0035] 在实施例1中，所用的3-苯甲基-5-(2-羟基乙基）-4-甲基噻唑啉氯用等摩尔 的盐酸硫胺（维生素B1)替换，其他步骤与实施例1相同，得到2-苯基-3, 4-二氢异喹 啉-1-酮，其产率为90%。
[0036] 实施例3
[0037] 以制备结构式如下的2-对甲苯基-3, 4-二氢异喹啉-1-酮为例，所用原料及制备 方法为：
[0038]
[0039] 在实施例1中，所用的2-苯基_1，2, 3, 4-四氢异喹啉用等摩尔的2-对甲基 苯基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉替换，其他步骤与实施例1相同，得到白色固体2-对甲苯 基-3,4-二氢异喹啉-1-酮，其产率为92%，波谱数据为： 111匪1?(4001^，〇)(：13)8: 8. 16 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7. 47 (td，J = 1. 6Hz，J = 7. 2Hz，1H)，7. 37 (t，J = 7. 2Hz，1H)， 7.28-7.21(m，5H)，3.97(t，J = 6.4Hz，2H)，3.13(t，J = 6.4Hz，2H)，2.37(s，3H);13C 匪R(100MHz，CDC13) S :164. 2,140. 5, 138. 2,136. 0,131. 9,129. 8,129. 5,128. 7,127. 1， 126. 9,49. 5,28. 6,21. 0 ;IR(KBr)，v (cm 3 :3411，3127,1658,1402,1320,826,741，619 ; HRMS(ESI)m/z :C16H15NNaO[M+Na]+理论值 260. 1051，实测值 260. 1045。
[0040] 实施例4
[0041] 以制备结构式如下的4-对甲氧苯基-3, 4-二氢异喹啉-1-酮为例，所用原料及制 备方法为：
[0042]
[0043] 在实施例1中，所用的2-苯基_1，2, 3, 4，_四氢异喹啉用等摩尔的2-对