一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物N-(4-(4-氟苯基）-6_异丙基-5-乙烯基嘧 啶-2-基）-N-甲基甲磺酰胺的制备方法，属于药物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟苯基）-6_异丙基-2(N-甲基-N-甲烷 磺酰胺基）嘧啶-5-基]_ (3R，5S) -3, 5-二羟基庚-6- (E)-烯酸]钙盐（2:1)，结构如下：
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[0004] 瑞舒伐他汀钙是一种心血管药物，由阿斯利康公司研制开发，并于2002年11月 首先在荷兰批准上市。2003年8月获美国FDA批准，目前已在60多个国家上市，在我国已 完成临床试验，商品名Crestor。该药物具有强有力的HMG-C0A还原酶抑制活性，其降低 LDL-C、升高HDL-C的作用，优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为"超 级他汀"。2012年，英国阿斯利康公司Crestor的销售额即达到62. 53亿美元，具有非常广 阔的市场前景。
[0005] 化合物双-[E-7-[4-(4-氟基苯基）-6_异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧 啶-5-基](3R，5S)-3, 5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2:1)的制备过程中存在副产物 N-(4-(4-氟苯基）-6-异丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺酰胺，其结构如下：
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[0007] 因此，对于化合物N-(4-(4-氟苯基）-6-异丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基）-N-甲基 甲磺酰胺的研究意义非常大，其可用于瑞舒伐他汀钙中间体的生产中控，杂质的定性和定 量分析，能有效监控并及时采用必要的手段降低杂质含量，从而可以提高后续反应产物瑞 舒伐他汀钙的质量标准，也可用于瑞舒伐他汀钙的注册申报。
[0008] 截至目前，仅有一篇文献[US8394956B2]关于化合物N-(4-(4-氟苯基）-6_异丙 基-5-乙烯基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺酰胺制备方法的报道。此文献报道在合成瑞舒伐 他的过程中有次杂质的生成，且需要通过柱层析分离得到，效率低下。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供一种质量好、纯度高的瑞舒伐他汀 钙中间体杂质化合物N- (4- (4-氟苯基）-6-异丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺 酰胺的制备方法，工艺简单，产物的产率和纯度均较高。
[0010] 本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：
[0011] -种化合物N-(4-(4-氟苯基）-6-异丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺 酰胺，化学结构如下：
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[0013] 该化合物的制备方法，包括如下步骤：甲醛（化合物（II))和[4_(4_氟苯 基）_6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5_嘧啶基]三苯基溴化膦（化合物 (III))在碱的作用下发生维悌希反应生成N-(4-(4-氟苯基）-6_异丙基-5-乙烯基嘧 啶-2-基）-N-甲基甲磺酰胺（化合物（I))。
[0014] 合成路线为：
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[0016] 采用上述制备方法完成后，为进一步提高产品的纯度，作为优选，可对得到的粗品 进行重结晶，重结晶的溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或者多种。
[0017] 上述制备方法中，所用的溶剂选自二甲基亚砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲 基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种，优选为二甲基亚砜（DMS0)。
[0018] 上述制备方法中，可加入碱作为缚酸剂，作为优选所述的碱可以为各种无机碱或 有机碱，优选为氢化钠、甲醇钠、碳酸盐、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇锂、N，N-二异丙基乙 胺中的一种或多种。所述的碳酸盐优选为碳酸钾、碳酸钠等。作为优选，碱的加入量为 [4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基溴化膦（化 合物（III))摩尔量的2~20倍，进一步优选为10~15倍。
[0019] 上述制备方法中，反应所用温度为50~100 °C，优选60~80 °C。
[0020] 上述制备方法中，甲醛可以为甲醛单体和多聚甲醛，优选多聚甲醛。以甲醛单体的 摩尔量计算，甲醛与[4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基] 三苯基溴化膦的摩尔比为1:1~1:5,进一步优选为1:1. 5~1:2. 5。
[0021] 本发明以甲醛（化合物（II))和[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲 磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基溴化膦（化合物（III))为原料，经Witting反应后处理重 结晶制得目标化合物，并经iH-NMR^C-NMR、HSQC、HMBC和DEPT-135结构确认。
[0022] 反应结束后，可采用现有的方法进行后处理，例如，反应完成后，降温，加入有机溶 剂，然后用水反洗，最终得到溶解有目标产品的有机相，将有机溶剂去除，得到目标产品的 粗品，经过重结晶得到纯度较高的最终产品。所述有机溶剂优选为甲苯，甲苯对产品的回收 率高，且易于回收。
[0023] 与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0024] 本发明的方法具有独创性、操作简单、后处理方便、产品纯度高和收率高等特点。 同时，本发明为瑞舒伐他汀钙的注册申报、生产中控以及提高瑞舒伐他汀钙的质量提供一 定的帮助。
【附图说明】
[0025] 图1为实施例1制备得到的目标产品的纯度检测图；
[0026] 图2为实施例1制备得到的目标产品的核磁检测谱图。
【具体实施方式】
[0027] 以下通过实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是例证性的，并不对本发 明的保护范围构成任何限制，本领域技术人员应当理解的是，根据本发明精神所做的替换、 修改均落入本发明的保护范围。
[0028] 实施例1 :
[0029]向500L四口烧瓶中加入DMSO 50ml、[4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲 基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基溴化膦10. 0g，多聚甲醛0. 9g，加入碳酸钾20. 8g， 升温，70°C保温30min，[4-(4_氟苯基）-6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5_嘧啶 基]三苯基溴化膦反应完全后，降温至30-40°C之间，加入甲苯100ml，搅拌过滤，有机层加 入100ml水，搅拌lOmin。分液，有机相用100ml*2水洗涤两次，有机相45°C减压至干，甲醇 重结晶，过滤，烘干得目标产物，收率88. 6%，纯度99. 2% (见附图1)。
[0030] 核磁（见附图 2)表征数据：111-匪1?，〇)(：13,4001抱，8 1.28[(1，了 = 6.8抱，6扣，3. 41-3. 48 [m, 1H], 3. 52 [s, 3H], 3. 58 [s, 3H], 5. 18 [dd, 1H, J = 18Hz, 1. 6Hz], 5. 48 [dd, 1H, J = 11. 2Hz, 1. 2Hz]，6. 62-6. 69 [m, 1H]，7. 07-7. 12 [m, 2H]，7. 67-7. 70 [m, 2H]。
[0031] 实施例2
[0032] 将实施例中的碳酸钾换成lOmmol的甲醇钠，其他同实施例1，最后得到的得目标 产物，收率87. 6%，纯度99. 1%。核磁表征数据同实施例1。
[0033] 实施例3
[0034] 向500L四口烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50ml、[4-(4_氟苯基）-6_异丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基溴化膦10.0g，多聚甲醛0.9g，加入碳 酸钾20.8g，升温，80°C保温30min，[4-(4_氟苯基）-6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺 基）-5_嘧啶基]三苯基溴化膦反应完全后，降温至30-40°C之间，加入甲苯100ml，搅拌过 滤，有机层加入l〇〇ml水，搅拌lOmin。分液，有机相用100ml*2水洗涤两次，有机相45°C减 压至干，甲醇重结晶，过滤，烘干得目标产物，收率86. 6%，纯度99. 6%。核磁表征数据同实 施例1。
[0035] 实施例4
[0036] 向500L四口烧瓶中加入乙腈50ml、[4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基-N-甲 磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基溴化膦10. 0g，多聚甲醛0. 9g，加入碳酸钾20. 8g，升温，60°C 保温5〇1^11，[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(1甲基4-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基 溴化膦反应完全后，降温至30-40°C之间，加入甲苯100ml，搅拌过滤，有机层加入100ml水， 搅拌lOmin。分液，有机相用100ml*2水洗涤两次，有机相45°C减压至干，甲醇重结晶，过滤， 烘干得目标产物，收率88.2%，纯度99. 1%。核磁表征数据同实施例1。
【主权项】
1. 一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，包括：甲醛和[4-(4-氟苯 基）-6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基溴化膦在碱的作用下发 生维悌希反应生成N-(4-(4-氟苯基）-6-异丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺酰 胺。2. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述 维悌希反应所用的反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。3. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述碱 为氢化钠、甲醇钠、碳酸盐、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇锂、N，N-二异丙基乙胺中的一种或 多种。4. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述碱 的加入量为[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基 溴化膦摩尔量的2~20倍。5. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述维 悌希反应的反应温度为50~100°C。6. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述甲 醛为甲醛单体和多聚甲醛。7. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，以甲 醛单体的摩尔量计算，所述甲醛与[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺 基）-5-嘧啶基]三苯基溴化膦的摩尔比为1:1~1:5。8. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述维 悌希反应完成后，经后处理得到目标产品的粗品，通过重结晶得到最终目标产物，重结晶溶 剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或者多种。
【专利摘要】本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，如式(I)所示，包括以甲醛和[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦为原料，经Witting反应后处理重结晶制得目标化合物。该方法具有独创性、操作简单、产品纯度高和收率高等特点。本发明的有益效果是：为瑞舒伐他汀钙的注册申报、生产中控以及提高瑞舒伐他汀钙的质量提供一定的帮助。
【IPC分类】C07D239/42
【公开号】CN105153039
【申请号】CN201510423435
【发明人】谢永居, 龚杰, 张桂菊, 徐军辉, 周忠波, 余翔, 涂俊, 刘霞
【申请人】江西富祥药业股份有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年7月17日