一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种适用于工业化生产的5-氟胞 嘧啶的制备方法。
【背景技术】
[0002] 现有技术中，US447369, EP0063352以氟气/氟化氢的方法在胞嘧啶上进行氟代 反应，但是使用高腐蚀性、剧毒氟气对生产操作及生产设备等要求极高，生产危险性极高， 在工业化上存在较难度；CN103435557A以氟乙酸甲酯与甲酸乙酯缩合后，再与尿素反应 生成5-氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶以氯化亚砜氯化得2. 4-二氯-5氟嘧啶，再经氨化以及硫酸 水解得5-氟胞嘧啶。该方法中尿素环合制5-氟尿嘧啶收率低，且氯化亚砜氯化产生的二 氧化硫及氯化氢气体产生较大的污染。CN104356071A以钠为催化剂，将甲酸乙酯与氟乙酸 甲酯进行缩合反应，中间体用氯化剂进行氯化反应，再经氨化，酸性水解得5-氟胞嘧啶，该 方法中所用金属钠价格昂贵且危险性高，所用氯化剂N-氯代丁二酰亚胺同样成本过高，原 子经济性低下，不适用于工业生产。
【发明内容】
[0003] 针对以上技术问题，本发明提供了一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备 方法，它不使用剧毒化学品原料三氯氧磷，并解决现有工艺中原料成本高，生产安全隐患 大，三废率过高的缺陷。
[0004] 所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于包括以下 步骤： 1) 氯化步骤：在催化剂存在下，于有机溶剂中，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶以氯化剂进行氯 化反应，反应结束后，加水淬灭，分层后，有机相处理得到2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶（I)， 酸性水相减压浓缩用备用； 2) 氨化步骤：在一定压力条件下，将步骤1)制得的2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶（I)与 氨化剂进行氨化反应得2-甲氧基-4-胺基-5-氟嘧啶（II)，氨化滤液用于水解步骤调节pH 值； 3) 水解步骤：将步骤2)得到的2-甲氧基-4-胺基-5-氟嘧啶（II)与酸性体系在催化 剂作用下进行酸性水解反应，反应结束后调pH=8. 0-8. 5,析出固体5-氟胞嘧啶，具体路线 如下-
[0005] 所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤1)中 所述氯化剂为五氯化磷，氯化剂与2-甲氧基-5-氟尿嘧啶的投料摩尔比为2-3: 1。
[0006] 所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤1)中 所述催化剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺、二异丙基乙胺或吡啶，催化剂与2-甲 氧基-5-氟尿嘧啶的投料摩尔比为0. 1-1:1。
[0007] 所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤1)中 所述有机溶剂为苯、甲苯或二甲苯。
[0008] 所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤2)中 所述氨化剂为饱和氨甲醇溶液、饱和氨乙醇溶液或氨水，氨化剂与2-甲氧基-4-氯-5-氟 嘧啶的投料质量比为2-5 :1。
[0009] 所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤2)中 反应压力〇? 5-1. 5Mpa。
[0010] 所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤3)中 所述酸性体系为步骤1)中所得的酸性水相减压浓缩液。
[0011] 所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤3)中 所述催化剂为碘化钠或碘化钾，催化剂与2-甲氧基-4-胺基-5-氟嘧啶（II)的投料摩尔比 为 0? 05-0.1 :1〇
[0012] 所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤3)中 反应温度130-150°C，反应时间3-5小时。
[0013] 所述的一种适用于工业化生产的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤3)中 调pH用步骤2)得到的氨化滤液调pH为8. 0-8. 5。
[0014] 本发明通过采用上述技术，与现有技术相比，具有如下有益效果： 1) 本发明通过采用2-甲氧基-5-氟尿嘧啶原料经氯化、胺化及酸性水解得到5-氟胞 嘧啶，它避免了现有技术中使用剧毒化学品原料三氯氧磷，其原料廉价易得、收率高、成本 低、产品质量稳定；它并解决现有工艺中原料成本高、生产安全隐患大的缺陷； 2) 本发明2-甲氧基-4-胺基-5-氟嘧啶水解反应采用步骤1)得到酸性水相浓缩液作 为酸性体系，采用步骤2)得到的氨化滤液用于水解步骤pH调节液，不但减少了原料，降低 了成本，其合理利用反应废液，解决了三废率过高的缺陷，降低了三废处理成本，符合绿色 环保要求； 3) 本发明通过该技术得到的5-氟胞嘧啶，收率高，后处理方便，三废污染少，解决了传 统工艺中剧毒品用量大、酸性废气处理难、污染大、成本高等问题，其总收率达70%以上，适 于工业化生产应用。
【具体实施方式】
[0015] 下述的实施案例为本发明的具体描述。本发明实施案例的制备方法仅用于说明本 发明，而不是对本发明的限制，本发明的保护范围并不仅限于此，在本发明的构思前提下， 对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
[0016] 实例1 2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶（I)的制备 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶（144g，lmol )，甲苯500g，N，N-二甲基苯胺（110g，0? 92mol )，控 温于35_40°C，分批加入五氯化磷（412g，2mol)，每批约20g，每3分钟一批，约1小时加完。 加料完毕，升温至85°C，继续搅拌3小时，冷却至室温后，将反应液倾倒入1500g冰水中，搅 拌30分钟，分层，旋干有机相，得2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶（I)粗品167g，无需进一步纯 化；将水相减压旋至无水份蒸出为止，得到酸性水相浓缩液备用。
[0017] 实例2 2-甲氧基-4-胺基-5-氟嘧啶（II)的制备 将实例1中得到的2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶（I)粗品167g，加入1L高压反应釜中， 加入氨水350g，密闭后，升温至100°C，压力0. 7Mpa，搅拌2小时。将反应液冷却至0-5°C， 析出固体，过滤，滤饼烘干，得128g白色固体(两步总收率89. 5%)，氨水滤液备用。
[0018] 实例3 5-氟胞嘧啶的制备 将实例1得到的酸性水相浓缩液、2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶（I) (128g，0. 895mol) 以及碘化钠（6. 7g，0. 045mol)，在130°C搅拌5小时，冷却至室温后，将实例2中的氨水滤液 滴加至反应液中，直至pH=8. 3,析出大量固体，过滤，滤饼以水重结晶，烘干后得白色5-氟 胞嘧啶固体98g (收率84. 9%，总路线摩尔收率77. 7%)。
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