4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮和制备方法以及在制备抗抑郁药物中的应用

文档序号:8936530阅读:307来源:国知局
4′-溴-7-异戊烯氧基-2,3-二氢黄酮和制备方法以及在制备抗抑郁药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类药用化合物及其制备方法,具体是一种用作抗抗抑郁的 4'-溴-7-异戊烯氧基-2, 3-二氢黄酮和制备方法以及在制备抗抗抑郁药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 抑郁症是以行为上出现异常表现,心境低落为主要症状的一种心身疾病。抑郁症 会对人的消化、免疫及神经系统等机能产生影响,甚至造成损伤。并且该疾病具有高发病 率、难治愈和高复发率等特点。临床应用中已有多种药物可供抗抑郁症使用,如阿米替平、 氯米帕明、吗氯贝胺、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等,尽管这些药物都能够在不同 程度上用于治疗或缓解各种抑郁症病人的痛苦,但其存在副作用和难受性,从而限制了它 们的长期使用。为了消除或降低毒副作用,改善治疗效果,需要具有新的结构特征和新的作 用机理的新型化合物。
[0003] 黄酮类化合物广泛存在于药用植物、蔬菜、水果、牧草和苔藓中,是植物在长期自 然选择过程中产生的一些次级代谢产物,黄酮类化合物具有广谱的药理活性和较低毒性, 如抗肿瘤、抗氧化、抗炎、对心血管的调节功能以及抗菌、抗病毒作用,已成为国内外天然药 物开发利用研究的热点。特别是近年来对其化学结构与生物活性的相关性研究越来越受重 视,这对从自然界中寻找黄酮先导化合物和进行结构改造或修饰,以及对创制新药都具有 重要意义。

【发明内容】

[0004] 本发明所要解决的一个技术问题是针对现有技术的现状提供一可以作为抗抑郁 的新型4'-溴-7-异戊烯氧基-2, 3-二氢黄酮。
[0005] 本发明所要解决的又一个技术问题是针对现有技术的现状提供一种制备上述 4' _溴-7-异戊烯氧基-2, 3-二氢黄酮的方法。
[0006] 本发明所要解决的另一个技术问题是针对现有技术的现状提供一种 4' _溴-7-异戊烯氧基-2, 3-二氢黄酮在制备抗抑郁药物中的应用。
[0007] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为:一种由式⑴表示的 4' _溴-7-异戊烯氧基-2, 3-二氢黄酮:
[0008]
[0009] 本发明还包括一种药物组合物,其包括由通式I表示的任何一种化合物、其与可 药用酸的加成盐中的任一化合物,以及至少一种可药用赋型剂。
[0010] 所述的可药用赋型剂为惰性无毒赋性剂。在本发明的药物组合物中,可特别提及 适合口腹、非肠道(静脉或皮下)和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明胶、 明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液。
[0011] 本发明还提供一种制备由通式I所示的化合物的方法,该方法是以通式II为起始 物质:
[0012]
[0013] 与对溴苯甲醛反应,得到产物经重结晶得由通式I表示的化合物。
[0014] 所述的反应包括如下步骤:
[0015] 步骤一:取4mmol的化合物II(2-羟基-4-异戊稀氧基苯乙酮)0. 50g,向化合物II 加入对溴苯甲醛(8mmol),在氮气流保护下,边搅拌边滴加由4. 89g K0H和43. 60ml无水乙 醇配成的14%的K0H溶液,室温反应8h,TLC跟踪反应直至原料点消失,停止反应,将反应 液倾倒入冰水中,用HC1调PH至中性,用乙醚萃取,合并乙醚层,减压蒸除乙醚,使用规格为 300-400目的硅胶铺柱,以石油醚/乙酸乙酯[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)]=20:1过柱,得 到黄色针状晶体4'-溴-2-羟基-4-异戊烯氧基查尔酮;
[0016] 步骤二:取步骤一制得的4'-溴-2-羟基-4-异戊烯氧基查尔酮0.50g,加无水 乙酸钠0. 80g及无水乙醇40mL,回流24h,用乙醚萃取;合并乙醚层,粗品以石油醚/乙酸乙 酯[V(石油醚/V(乙酸乙酯)]=20:1过柱,得白色固体I。
[0017] 本发明的如上述4'-溴-7-异戊烯氧基-2, 3-二氢黄酮在制备抗抑郁药中的应 用。
[0018] 本发明的如上述4'-溴-7-异戊烯氧基-2, 3-二氢黄酮的药物组合物在制备抗 抑郁药中的应用。
[0019]与现有技术相比,本发明具有如下优点:本发明化合物具有抗抑郁特性,从而使 得它们可用作抗抑郁化合物。本发明所合成的新化合物在小鼠强迫游泳药理实验结果表 明在腹腔注射在l〇mg/kg剂量下,其抗抑郁活性与对照药氟西汀相似,而且神经毒性很低 (TD5Q>2000mg/kg),安全性很高;而在小鼠悬尾实验结果表明在10mg/kg剂量下其抑制小鼠 悬尾不动时间与氟西汀相似,说明其具有较强的抗抑郁活性,此外,在开放性实验中的结果 还表明新化合物不会改变小鼠的自主活动,排除了化合物抗抑郁的假阳性结果,本发明的 最大的优点是在低剂量下起效快,毒副作用相对很低,安全性好,而且本发明的化合物的毒 副作用较临床的氟西汀对照药低。
【附图说明】
[0020] 图1 4'-溴-7-异戊烯氧基-2, 3-二氢黄酮给药对小鼠悬尾实验影响的结果图;
[0021] 图2 4'-溴-7-异戊烯氧基-2, 3-二氢黄酮给药对小鼠开放性实验影响的结果 图。
【具体实施方式】
[0022] 以下通过实施例对本发明作进一步说明。
[0023] 实施例1 4'-溴-7-异戊烯氧基-2, 3-二氢黄酮的制备
[0024] 取4mmol的化合物II(2-羟基-4-异戊稀氧基苯乙酮)0.50g,向化合物II加入对 溴苯甲醛(8mmol),在氮气流保护下,边搅拌边滴加由4.89gK0H和43. 60ml无水乙醇配 成的14%的K0H溶液,室温反应8h。TLC跟踪反应直至原料点消失,停止反应。将反应液 倾倒入冰水中,用HC1调PH至中性,用乙醚萃取。合并乙醚层,减压蒸除乙醚,使用规格为 300-400目的硅胶铺柱,以石油醚/乙酸乙酯[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)]=20:1过柱,得 到黄色针状晶体4'-溴-2-羟基-4-异戊烯氧基查尔酮;取4'-溴-2-羟基-4-异戊烯 氧基查尔酮0.50g,加无水乙酸钠0.80g及无水乙醇40mL,回流24h,用乙醚萃取。合并乙醚 层,粗品以石油醚/乙酸乙酯[V(石油醚/V(乙酸乙酯)]=20:1过柱,得白色固体I。
[0025]所得产物的产率77. 1%、熔点:208_201°C,波谱数据如下:
[0026] 'H-NMR(CDC13, 300MHz):8 1.67(s,3H, -CH3) , 1. 73(s,3H, -CH3), 2. 7 5 (d, 2H, -CH2) , 2. 90(t,1H, -CH) , 5. 41(t,1H,=CH) , 4. 49 (d, 2H, -CH2 ),6. 4 3-6. 5 5 (m, 3H, -C6H3) , 7. 33-7. 75 (m, 5H, -C6H5) . 13C-NMR(CDC13, 75M Hz) : 18. 33, 25. 85, 44. 03, 65. 30, 78. 93, 101. 70, 110. 77, 114. 60, 118. 90, 122. 28, 128. 20, 1 28. 42, 131. 79, 138. 23, 138. 63, 159. 76, 163. 16, 165. 40, 189. 66.IR(KBr)cm-1:2928, 2913, 1676, 1446, 1261,960.MSm/z387(M+l)。
[0027] 而化合物II(2-羟基-4-异戊烯氧基苯乙酮)的波谱数据如下: yield:81%.:HNMR(CDC13, 300MHz) :81. 53(s,3H,-CH3), 1. 68(s,3H,-CH3), 2. 48 (s,3H, -CH3), 5. 44(t,1H,=CH), 4. 69 (d, 2H, -CH2), 6. 39-7. 49 (m, 3H, -C6H3), 10. 3 (s,1H, -OH). 13C-NMR(CDC13, 75MHz) : 19. 1, 24. 8, 30. 2, 64. 6, 101. 8, 105. 9, 114. 8,
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