一种2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 2, 2-二氟胡椒酸甲酯是一种重要的中间体，常用于合成医药化合物、农药化合物 以及电子化学品，其甲酯是活泼的取代基团，具有很强的延伸性。
[0003]目前常用的合成2, 2-二氟胡椒酸甲酯的有两种方法：
[0004]方法一 ：3, 4_二羟基硝基苯为起始原料，先合成5_硝基_2, 2_二氣胡椒环，再通 过还原，重氮化上溴，通过二氧化碳高压成酸，再成酯制得2, 2-二氟胡椒酸甲酯。该方法的 原料难得，且操作繁琐，在工业化大规模生产上受到很大的局限。
[0005]方法二：用5-溴-2, 2-二氟胡椒环与一氧化碳在四三苯基磷钯的催化下，进行高 压反应，制备得到相应的2, 2_二氟胡椒酸甲酯。该方法反应条件要求高，成本也较高，反应 收率较底。
[0006] 中国专利文献（CN104693164A)公开了一种2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，该 方法以胡椒醛为原料，在引发剂或光引发的作用下与氯气氯化反应，反应结束后，减压脱 气、减压蒸馏得到2,2_二氯胡椒酰氯；然后将2,2_二氯胡椒酰氯置于反应容器中，然后通 入氟化氢进行反应生成2, 2-二氟胡椒酰氟；再将甲醇滴加到2, 2-二氟胡椒酰氟中，反应完 成后将反应液加入到碱性水溶液中，用有机溶剂萃取，分离获得有机相，脱溶、纯化后即制 备得到2, 2-二氟胡椒酸甲酯。
[0007]上述方法以间胡椒醛为原料，依次经过氯化反应、氟化反应、酯化反应三步反应制 得2, 2-二氟胡椒酸甲酯，所用的原料及试剂便宜易得，合成路线较短，收率较高，但是因为 反应过程中氯化反应、氟化反应需涉及氯气、氟化氢等有毒、腐蚀性强的气体，对生产环境 要求较高，反应过程不易控制，容易污染环境，并且制备中间过程每步反应后需除去气体和 /或引发剂才能进行下一步，纯化过程较繁琐整体工艺流程较复杂。
【发明内容】
[0008]因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的2, 2-二氟胡椒酸甲酯制 备过程中涉及有毒气体，反应过程不易控制，易污染环境，纯化过程较繁琐缺陷，从而提供 一种对环境低毒、制备过程中纯化简单、工艺流程简单的制备2, 2-二氟胡椒酸甲酯的方 法。
[0009]为此，本发明的技术方案如下：
[0010] -种2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：将5-溴-2, 2-二氟胡椒环 和氰化亚铜进行氰化反应，再水解成酸，然后酯化得到2, 2-二氟胡椒酸甲酯。
[0011] 工艺的反应过程如下所示：
[0012]
[0013] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，所述氰化反应的具体方法包括：将氰化 亚铜和溴化锂于溶剂中溶解后加入5-溴-2, 2-二氟胡椒环，保温反应后，冷却，水蒸汽蒸 馏，得到5-氰基-2, 2-二氟胡椒环。
[0014] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜 或环丁砜，氰化亚铜和溶剂的质量比为1:4-9,优选1 :6。
[0015] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，反应中5-溴-2, 2-二氟胡椒环和氰化 亚铜的摩尔比为1:1. 2-1. 5,优选，1:1. 2;氰化亚铜和溴化锂的质量为比为1 :0. 5-1。
[0016] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，所述保温反应的温度为125-135°C，优 选130°C ;反应时间为3-8h。
[0017] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，水解成酸的具体方法包括：将5-氰 基-2, 2-二氟胡椒环和氢氧化钠进行回流反应，冷却，同时调节pH为2-3,抽滤得2, 2-二氟 胡椒酸。
[0018] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，所述回流反应的时间为4-7h后，冷却到 20。。。
[0019] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，所述5-氰基-2, 2-二氟胡椒环和氢氧 化钠的摩尔比为1:4-7,优选，1:4。
[0020] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，所述酯化的具体方法包括：将2, 2-二氟 胡椒酸和甲醇进行回流反应，氯化亚砜作为脱水剂，冷却，加入水，分出下层有机相，减压精 馏得2, 2-二氟胡椒酸甲酯。
[0021] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法中，所述2, 2-二氟胡椒酸和甲醇的质量比 为1:5-7,优选1:5 ;2, 2-二氟胡椒酸和氯化亚砜的摩尔比为1:2-4,优选，1:2。
[0022] 本发明技术方案，具有如下优点：
[0023] 1、本发明提供的2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，以5-溴-2, 2-二氟胡椒环为 起始原料，用低毒的氰化亚铜氰化，再水解成酸，甲醇成酯得到产品，方法对环境低毒，工艺 流程简单，反应过程易控制。
[0024] 2、本发明提供的2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，工艺的反应过程中，每步生产 的中间产物纯化不需要复杂的纯化过程，纯化过程简单，纯化的收率高，致使整个工艺流程 简单高效，产品产率高，整个流程成本低，很适合大规模的工业化生产。
【具体实施方式】
[0025] 下面通过具体实例来进一步说明本发明，所用原料试剂如无特殊说明，均为市售。
[0026] 实施例1
[0027] 向干燥的反应罐中投入DMF 660g，溴化锂110g，氰化亚铜110g搅拌均匀使溴化锂 和氰化亚铜溶解，然后加入5-溴-2, 2-二氟胡椒环237g，于130°C保温反应5h，反应后冷 却到20°C，加入水2. 7kg，水蒸汽蒸馏得固体产品，烘干后为162g，其中5-氰基-2, 2-二氟 胡椒环162g的含量为99. 2 %，收率88. 5 %。
[0028]向反应罐中投入水820g，氢氧化钠141g搅拌均匀使氢氧化钠溶解，加入5-氰 基-2, 2-二氟胡椒环162g，回流反应5h，反应后冷却到20°C，在温度降到30°C以下时，用质 量浓度30%的盐酸调体系PH为2。抽滤得产品，烘干后为172g，其中2, 2-二氟胡椒酸含量 为99. 6%，收率为96. 2%。
[0029] 向