2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种2, 9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 及其制备方法、药物组合物与医药用途，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 组蛋白去乙酰化酶（HDAC)是最重要和研究最广泛的表观遗传学靶点之一。人体 内组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰基转移酶（HAT)协作维持正常的组蛋白乙酰化水平。其 中，组蛋白去乙酰化酶通过移除组蛋白e-N-乙酰化赖氨酸的乙酰基，使染色质结构变得 紧密，抑制转录的发生。在肿瘤细胞中，组蛋白去乙酰化酶过度表达，使得组蛋白过度去乙 酰化，抑制了细胞周期抑制因子p21WAF1/eiP1的表达，降低了肿瘤抑制因子p53的稳定性和活 性，促进了肿瘤血管生成的细胞因子缺氧诱导因子-l(HIF-l)和血管内皮生长因子（VEGF) 表达水平升高。
[0003] 人的组蛋白去乙酰化酶有18个亚型，分为Zn2+依赖型（ClassI、II、IV)和 NAD+依赖型（ClassIII):ClassI(HDAC1 ~3, 8)，ClassII(IIa,HDAC4 ~5, 7, 9 ;11 b,HDAC6, 10)，ClassII(SIRT1~7)和ClassIV(HDACll)。各亚型在体内的组织分布及所 起的作用各不相同。
[0004] 至今，美国FDA已经批准了四个组蛋白去乙酰化酶泛抑制剂上 市：Vorinostat(SAHA)、Romidepsin(FK_228)、Belinostat(PXD-lOl)和 Panobinostat(LBH_589)。其中，Vorinostat和Romidepsin用于皮肤T-细胞淋巴瘤的治 疗，Belinostat用于外周T-细胞淋巴瘤的治疗，Panobinostat与其它药物联用治疗多发性 骨髓瘤。但已上市的抑制剂仍有很多不足，特别是在正常剂量下对实体瘤无效且存在心脏 毒性，从而导致该类药物的临床应用受到很大限制。因此，发展新型有效的HDACs抑制剂是 抗肿瘤药物研究中具有挑战性和研究价值的课题。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种2, 9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组 蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法和应用。
[0006] 本发明的技术方案如下：
[0007] -、2, 9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
[0008] -种2, 9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式 I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，
[0009]
[0010] 通式I中，Ri是氢、Ci-Cu烷基、环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰 基、羧基基团取代的烷基、环烷基，含有相同或不同的一个或多个如下取代基或没有 取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤CfC12 烷基，Q-Cu烷氧基，Ci-Cu烷基，C3-C12环烷基，芳基，杂芳基；Ri优选为C 烷基，C3-Cs环烷 基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的CfC6烷基、（：3-(：8环烷基， 含有相同或不同的一个或两个如下取代基或没有取代的优选的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂 芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤CfC6烷基，C 烷氧基，c 烷基，c3-cs 环烷基，QrCi。芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；
[0011] 通式I中，R2是氛，卤素，一A-R3,每
[0012] 其中，A代表NH、NHS02、0、S原子，优选为NH和NHS02;
[0013]R#PR4相同或不同，代表氢、烷基、环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、 硝基、氰基、羧基基团取代的烷基、环烷基，含有相同或不同的一个或多个如下取代基 或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤 C「C12烷基，C「(：12烷氧基，c「c12烷基，c3-c12环烷基，芳基，杂芳基；
[0014] 其中，私和R4不同时代表氢或Ar，Ar代表含有相同或不同的一个或多个如下取代 基或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基， 卤CfC6烷基，C 烷氧基，C 烷基，C3-Cs环烷基，芳基，杂芳基；
[0015] R#PR4-起形成5-或6-元环，选择的被羟基、卤素、硝基、氰基取代和/或选 择的插入〇、一N-R3、S或插入S0或S02基团。
[0016] R#PR4优选为C「C6烷基，（：3-(；环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、 氰基、羧基基团取代的CfC6烷基、C3-Cs环烷基，或被一个或两个如下基团取代或没有取代 的优选的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤CfC6 烷基，C「C6烷氧基，C「C6烷基，（：3-(：8环烷基，（VQ。芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为 5-10的杂芳基。
[0017] 上述优选的芳基、杂芳基为C5-C15芳基，任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个 环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子， 所述杂原子独立地选自〇、S、N或氧化的S或N;碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，由 此保持稳定的芳环；上述优选的芳基烷基和杂芳基烷基为亚烷基连接的芳基和杂芳 基。
[0018] 通式I中，n是1-10,优选为1-8。
[0019] 根据本发明优选的，通式I中，
[0020] &是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基， 含有相同或不同的1-2个如下取代基或没有取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基和苄基：甲 基，三氟甲基，甲氧基，卤素、羟基、硝基、氰基、胍基、羧基，。芳基，含有1-2个杂原子的 环原子数为5-10的杂芳基；
[0021] R2是氢、卤素、氨基，被相同或不同的1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没 有取代的吗啉基团，哌嗪基团连接的芳香基团Ar:，一NH-R3，一順502-4巧4。是含有相 同或不同的1-2个如下取代基或没有取代基的苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚 基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩 基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、 苯并呋喃基和吲哚基：羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤CfC6烷基、C 烷氧基、C 烷基、C3-Cs环烷基、(：「(；。芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；R3是含有 相同或不同的1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的烷基、C3-Cs环烷 基、苄基，以及CfC3亚烷基连接的上述芳香基团Ar1;Ar2是含有相同或不同的1-2个甲基、 甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基取代基或没有取代基的苯基；
[0022] n是 1_6〇
[0023] 根据本发明，进一步优选的，上述通式I化合物是下列之一：
[0024]2- [ (2-氨基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基乙酰胺（4A)，
[0025]3- [ (2-氨基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基丙酰胺（4B)，
[0026]4- [ (2-氨基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基丁酰胺（4C)，
[0027]5- [ (2-氨基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基戊酰胺（4D)，
[0028]5- [ (2-氨基-9-苄基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基戊酰胺（4E)，
[0029]6- [ (2-氨基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基己酰胺（4F)，
[0030] 6- [ (2-氨基-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基己酰胺（4G)，
[0031] 7- [ (2-氨基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基庚酰胺（4H)，
[0032] 7- [ (2-氨基-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基庚酰胺（41)，
[0033]7- [ (9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基庚酰胺（4J)，
[0034] 6- [ (9-苄基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基己酰胺（4K)，
[0035] 6- [ (9- 丁基-2-氯-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基己酰胺（4L)，
[0036] 6- [ (9-苄基-2-氯-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基己酰胺（4M)，
[0037] 7- [ (2-氯-9-异丁基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基庚酰胺（4N)，
[0038] 6- [ (2-苄胺-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基己酰胺（40)，
[0039] 7- [ (2-苄胺-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基庚酰胺（4P)，
[0040]6- [ (9-苄基-2-苄胺-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基己酰胺（4Q)，
[0041] 7- [ (2-苄胺-9-异丁基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基庚酰胺（4R)，
[0042] 6- [ (9-苄基-2- 丁胺-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基己酰胺（4S)，
[0043] 7- [ (9-苄基-2- 丁胺-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基庚酰胺（4T)，
[0044] 5- [ [9-苄基-2- (4-甲氧基苯磺酰胺基）-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羟基戊酰胺 (6A)，
[0045]N-羟基-7- [ [9-异丁基-2- (4-甲氧基苯磺酰胺基）-9H-嘌呤-6-基]氨基]庚 酰胺（6B)，
[0046] 7- [ [9-苄基-2- (4-氟苯磺酰胺基）-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羟基庚酰胺（6C)，
[0047]6- [ (9- 丁基-2-吗啉-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羟基己酰胺（8A)，
[0048]N-羟基-7- [ (2-吗啉-9H-嘌呤-6-基）氨基]庚酰胺（8B)。
[0049] 以上优选化合物，后面的括号内的编号是对应于下面反应路线及表1中的化合物 结构的编号。
[0050] 发明详述
[0051] 本文中所用的术语和定义含义如下：
[0052] "芳基"是指是指含有环系统的芳烃，如苯基或萘基，其可选地与环烷基稠合，所述 环烷基优选地具有5-7个环原子，更优选具有5-6个环原子。优选的芳基含有5-15个碳原 子。
[0053] "杂芳基"是芳族杂环，可以是单环或双环基团。它们含有一个或多个，优选1-4 个、更优选1-3个、甚至更优选1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自0、S和N。杂芳基包 括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和三环氮的N氧化物。碳原子或氮原子是杂芳环结构 的连接点，由此保持稳定的芳环。杂芳基的例子包括但不限于P比啶基、P达嗪基、P比嗪基、中 氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑 基、噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基 和吲哚基。
[0054]"芳基烷基"是指亚烷基连接的芳基。
[0055] "杂芳基烷基"是指(；-(：6亚烷基连接的杂芳基。
[0056] "芳基烯基"是指C2_C6烯基连接的芳基。
[0057] "杂芳基烯基"是指C2_C6烯基连接的杂芳基。
[0058] "烷基（Alkyl) "，单独地或联合地，是指衍生于烷烃的基团，含有1至20个碳原子， 优选地含有1至12个碳原子（如果没有特别指明）。其为直链烷基或支链烷基，并且包括 含有环烷基部分或者被环烷基部分中断的直链烷基或支链烷基。直链烷基或支链烷基在任 何可及部位（availablepoint)连接以产生稳定的化合物。其示例包括但不限于，4_(异丙 基）_环己基乙基或2-甲基-环丙基戊基。在许多实施方案中，烷基是含有1至15个碳原 子、1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至2个碳原子的直链烷基或支链 烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和类似烷基。
[0059] "亚烷基"是二价的烷烃衍生的碳原子基团，是直链或支链的，在其中， 从相同的碳原子或不同的碳原子移去两个氢原子。亚烷基的例子包括但不限 于-ch2-、-ch2ch2-和-CH2CH(CH3)-。
[0060] "烯基（Alkenyl) "，单独或联合地，文中所指为直链烃或支链烃，其含有2-6个，优 选，为2-4个碳原子，并且含有1-2个，优选为一个碳碳双键。烯基的例子包括但不仅限于 乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。
[0061] "环烷基"是取代或未取代的，饱和或不饱和的环状基团，其含有碳原子和/或一个 或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系。每个环中的环原子数是3-8 个、更优选3-6个，如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和类似基团。
[0062] "烷氧基"表示基团-0-烷基。
[0063] "卤素"单独地或联合地，是指所有卤素，即氯（Cl)、氟（F)、溴（Br)或碘（I)。
[0064] "药学上可接受的盐"是指通式I化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸 性基团（如羧基）形成阴离子盐，或由任一碱性基团（如氨基）形成阳离子盐。本领域已知 许多这样的盐。在任何酸性基团（如羧基）上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团（如 氨基）上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属（如钠 和钾）和碱土金属（如镁和钙）的盐以及有机盐（如铵盐）。还可通过使用相应的酸处理 碱性形式的I方便地获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸 如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、 苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2, 3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基 亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。这些盐是熟练技术人员熟知的，熟练的 技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、 容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范 围内。
[0065] 本文所用的"立体异构体"定义了本发明化合物或其生理上的衍生物所有可能的 立体异构体的形式。除非另有指示，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形 式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本 发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10%，优选低于5%，特别是低于2%，最优 选低于1%的其它异构体。本发明类肽化合物各种立体异构体形式均明显包含于本发明的 范围内。
[0066] 通式I化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域 技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
[0067] 如上所述的取代基自身还可被一个或多个取代基取代。这样的取代基包括在 C.Hansch和A.Leo,SubstituentConstantsforCorrelationAnalysisinChemistry andBiology(1979)中列出的那些取代基。优选的取代基包括烷基，烯基，烷