一种高纯度(z)-他莫昔酚的制备方法
【专利说明】-种高纯度（z)-他莫昔齡的制备方法 【技术领域】
[0001] 本发明属于催化有机合成制备化学领域，具体地说设及一种高纯度狂)-他莫昔 酪的制备方法。 【【背景技术】】
[0002] 狂)-他莫昔酪是一种合成的非酱体类S苯乙締衍生物，其化学名称为狂-N，N-二 甲基-2-[4-(i，2-二苯基-1-下締基）苯氧基]乙胺（化合物1)，结构式如下。狂)-他莫 昔酪属于非固醇类抗雌素药物，主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。它通常WZ型和E型 两种异构体存在，但只有Z型具有治疗效果。但是目前很多合成方法都会产生Z型和E型 两种构型，由于运两种构型的性质相似，在分离提纯上具有一定的难度。狂)-他莫昔酪由帝 国化学工业公司研制开发，1971年首次应用于临床，并于1978年获美国抑A批准用于治疗 绝经前后各期乳腺癌，此外它也可用于不孕症-宫内膜异位症和宫内膜癌等妇科及肿瘤疾 病。
[0003]
[0004] 目前报道的狂)-他莫昔酪的制备方法主要有W下几种：
[00化]1.帝国化学工业公司报道了W苯基（4-径基苯基）酬为原料，经酸化、加成、脱水S步反应制备了狂)-他莫昔酪（见图1，EP168175,US4536516)，但该方法的区域、立体选 择性较差，产品中Z型含量较低。
[0006] 2. 2005年，Larock等人报道了S组分"一锅法"制备狂)-他莫昔酪的方法（见图 2,J.化g.化em.，2005, 70, 3765.)。该方法W舰苯、苯基乙基烘和苯棚酸作为原料，在Pd催 化下，一步法直接制备了狂)-他莫昔酪的方法。该方法反应步骤简便，区域、立体选择性较 高，但反应的总收率及立体、区域选择性均较低。
[0007] 3. 2006年，0'化ea等人报道了W二苯乙烘作为起始原料，经芳基化、棚烧化和偶 联反应制备狂)-他莫昔酪的方法（见图3,J.化g.化em.，2006, 71，9552.)。该方法反应过 程较为简便，但反应过程中使用了对反应条件要求非常苛刻的芳基裡试剂，且反应选择性 较差，总产率较低。
[0008] 4. 2009年，Reiser报道了Pd催化下，二面代締控化合物经棚烧化，Pd催化逐个偶 联，成功制备了狂)-他莫昔酪的方法（见图4,Angew.Chem.Int.Ed.，2009, 45, 2838.)。该 反应具有较高的立体、区域选择性，但在二棚烧化締控逐步偶联芳（烧）基化过程反应的选 择性较差，故目标产物的总收率较低。
[0009] 上述方法中均存在着反应选择性差的问题，反应过程中均生成了Z型和E型两种 异构体，运两种异构体的性质相似，分离纯化具有较大的难度，同时也导致了反应收率及 产品纯度的降低。有一些文献报道了在一定浓度的酸性条件下，通过构型翻转，将混合产物 中的E构型产物转化为Z构型产物，从而提高产物中Z构型产物的纯度。运些方法主要有： Wl2mol/L的盐酸的酸性条件下实现Z构型产物的翻转巧P127128);在浓硫酸或者浓盐酸 等酸性载35-60°C下反应，成盐后E构型产物只有0. 2%-0. 4% (CN1062901)。尽管通过构 型转化可W很大程度上提高反应的产率和产物的纯度，但是目前合成狂)-他莫昔酪的方 法中还存在着所用试剂昂贵，反应条件苛刻等缺陷，运些缺陷导致了生产成本和生产难度 的增加。因此急需开发出一种操作简便、反应条件溫和、立体、区域选择性高的方法来制备 狂)-他莫昔酪。 【
【发明内容】
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[0010] 本发明的目的在于提供一种操作简便、反应条件溫和、立体、区域选择性高的制备 狂)-他莫昔酪的方法。该方法针对目前路线存在的问题，提出一种新的制备高纯度狂)-他 莫昔酪的方法。该方法W廉价的苯乙烘作为起始原料，通过加成反应、偶联反应、烷基化反 应得到高纯度的狂)-他莫昔酪目标产物（化合物1，见图5)。本工艺W有机硫基团作为导 向基团，与传统的面代控相比，有机硫族基团具有很好的立体、区域选择性，从而解决了传 统方法中选择性差的问题。该工艺反应条件较为溫和，反应操作简便，工艺稳定，目标产物 的纯度和收率较高，为狂)-他莫昔酪的规模化生成提供了一种新的选择。
[0011] 本发明的技术方案：一种高纯度狂)-他莫昔酪的制备方法，其特征在于具体制备 步骤如下： 阳〇1引 （1)加成反应：向反应管中加入苯乙烘和二芳（烧）基二硫酸，加入催化量的无机 碱金属和盐催化剂和溶剂，反应混合物在氮气保护下在0-50°C下反应5-30h。反应结束后， 除去溶剂得到狂)-1，2-二芳（烧）硫基苯乙締（化合物2)。 阳〇1引 似金属催化偶联反应：向反应管中加入狂)-1,2-二芳（烧）硫基苯乙締（化合 物2)和苯基格式试剂，加入金属催化剂和溶剂，反应混合物在氮气保护下在0-50°C下反应 10-30h。反应结束后，除去溶剂，经快速柱层析得狂)-1-芳（烧）硫基-2-苯基苯乙締（化 合物3)。
[0014] (3)面化反应，金属催化偶联反应：将狂)-1-芳（烧）硫基-2-苯基苯乙締（化合 物3)溶解于有机溶剂中，揽拌下滴加面化物和有机溶剂混合液，反应混合物在室溫下揽拌l-5h。反应结束后，过滤得到粗产品，粗产品经乙醇重结晶得纯巧)-1-芳（烧）硫基-2-面 代二苯乙締。巧)-1-芳（烧）硫基-2-面代二苯乙締与4-(N，N-二甲基乙氧基）苯棚酸加入 到反应管中，加入金属催化剂和溶剂，反应混合物在氮气保护下在50-150°C下反应8-25h。 反应结束后，除去溶剂经快速柱层析得巧)-1-芳（烧）硫基-2-(4-(N，N-二甲基乙氧基）） 二苯乙締（化合物4)。 阳〇1引 （4)乙基化反应：向反应管中加入巧)-1-芳（烧）硫基-2-(4-(N，N-二甲基乙氧 基））二苯乙締（化合物4)和乙基格式试剂，加入金属催化剂、有机麟配体和溶剂，反应混 合物在氮气保护下在0-50°C下反应10-3化。反应结束后，除去溶剂经快速柱层析得狂)-他 莫昔酪（化合物1)。
[0016] 上述步骤（1)的加成反应中，所述二芳（烧）基二硫酸为二苯基二硫酸、二丙基二 硫酸、二（4-甲基苯基）二硫酸或二（4-氯苯基）二硫酸。所述无机碱金属和盐催化剂为 氨氧化裡、氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化飽、碳酸裡、碳酸钢、碳酸钟、碳酸飽中的一种，催化 剂用量为10%-100%。所述反应溶剂为四氨巧喃灯HF)、N，N-二甲基乙酷胺值MF)、甲苯、 乙腊或二甲亚讽值MS0);反应溫度为0-50°C，反应时间为5-30h。
[0017] 上述步骤似的偶联反应中，所述狂)-l-芳（烧）硫基-2-苯基苯乙締为 狂)-1-苯硫基-2-苯基苯乙締、狂)-1-丙硫基-2-苯基苯乙締、狂)-1-(4-甲基苯硫 基）-2-苯基苯乙締或狂)-1-(4-氯基苯硫基）-2-苯基苯乙締。所述金属催化剂为氯化 儀（NiClz)、漠化儀（Ni化2)、醋酸儀（化(Ac0)2)、乙酷丙酬儀（Ni(acac)2)、氣化儀（NiFz)、 硫酸儀（NiS〇4)、二（立苯基麟）二氯化儀（Ni化肿h3)2)、四（立苯基麟）儀（NUPPh3)4)， 1，2-双二苯基麟乙烧二氯化儀（NiClz(化pe))，六水合氯化儀（NiClz&0)、醋酸钮 任(1(4(3〇)2)、四（；苯基麟）钮任(1肿113)4)，氯化钮任祀12)，醋酸铜（化(4(3〇)2)或舰化亚 铜（化I)中的一种；苯基格式试剂为苯基漠化儀或苯基氯化儀，格式试剂用量为1. 0-5. 0个 当量；反应溶剂为四氨巧喃（THF)、二氯甲烧、甲苯、乙腊或N，N-二甲基乙酷胺值MF);反应 溫度为0-50°C，反应时间为10-3化。 阳01引上述步骤做的面化反应中，所述狂)-1-芳（烧）硫基-2-苯基苯乙締为 狂)-1-苯硫基-2-苯基苯乙締、狂)-1-丙硫基-2-苯基苯乙締、狂)-1-(4-甲基苯硫 基）-2-苯基苯乙締或狂)-1-(4-氯基苯硫基）-2-苯基苯乙締。所述面化物为舰、漠素、 NBS中的一种；所述有机溶剂为四氨巧喃灯H巧、二氯甲烧、甲苯、乙腊或N，N-二甲基乙 酷胺值MF)、冰醋酸中的一种；偶联反应中，反应溶剂为四氨巧喃（THF)、二氯甲烧、甲苯、 乙腊或N，N-二甲基乙酷胺值MF);金属催化剂为醋酸钮（Pd(AcO)2)、四苯基麟）钮 GM(；PPh3)4)、氯化钮GMClz)、氯化儀(NiClz)、漠化儀(NiB。)、酉昔酸儀(Ni(Ac0)2)、乙酉先丙酉同 儀（Ni(acac)2)、氣化儀（NiFz)、硫酸儀（NiS〇4)、二（立苯基麟）二氯化儀（NiClz肿h3)2)、 四（立苯基麟）儀（化肿h3)4)，l，2-双二苯基麟乙烧二氯化儀（Ni化(dppe))或六水合氯 化儀（NiClz.&O);反应溫度为50-150°C，反应时间为8-25h。
[0019] 上述步骤（4)的乙基化反应中，所述巧)-l-芳（烧）硫基-2-(4-(N，N-二甲基乙 氧基））二苯乙締为巧)-1-苯硫基-2-(4-(N，N-二甲基乙氧基））二苯乙締、巧)-1-丙硫 基-2- (4- (N，N-二甲基乙氧基））二苯乙締、似-1- (4-甲基苯硫基）-2- (4- (N，N-二甲基乙 氧基））二苯乙締或巧)-1-(4-氯苯硫基）-2-(4-(N,N-二甲基乙氧基））二苯乙締；所述催 化剂醋酸钮（Pd(AcO)2)、四苯基麟）钮（Pd(PPh3)4)、氯化钮（Pdcy、氯化儀（Nicy、漠 化儀（Ni化2)、醋酸儀（化(Ac0)2)、乙酷丙酬儀（Ni(acac)2)、氣化儀（NiFz)、硫酸儀（NiS〇4)、 二（立苯基麟）二氯化儀（Ni化肿hs) 2)、四（立苯基麟）儀（Ni肿113) 4)，1，2-双二苯基 麟乙烧二氯化儀（NiCl2(化pe))、六水合氯化儀（NiClz.&O)中的一种；所述乙基格式试剂 为乙基漠化儀或乙基氯化儀，格氏试剂用量为1. 2-5. 0当量；反应溶剂为THF、二氯甲烧、甲 苯、乙腊或DMF;反应溫度为0-50°C，反应时间为10-3化。
[0020]上述步骤（2)的偶联反应和步骤（4)的乙基化反应中，所述有机麟配体为=苯基 麟、（时-(+) -2' -二苯基麟-1，1' -联糞-2-醇、二漠=苯基麟、（乙氧基幾基甲基苯基氯 化麟、N-Boc-亚氨基-(=苯基）麟、苯基麟酸二乙醋、=环己基麟、二苯基氧麟、4, 5-双二 苯基麟-9, 9-二甲基氧杂蔥、1,4-双（二苯基麟）下烧、1,3-双（二苯基麟）丙烷、S(间 甲苯基）麟、=(对甲苯基）麟、=(邻甲苯基）麟、1，2-双（二苯基麟）乙烧、乙氧基二苯 基麟、二苯基-2-化晚基麟、2-二苯基麟-6-甲基化晚、双（二苯基麟）甲烧、1,5-双（二 苯基麟基）戊烧、（1R，2R)-双[(2-甲氧基苯基）苯基麟]乙烧、1,3-双（二环己基麟）丙 烧、S(2-巧喃基）麟、S(4-甲氧基苯基）麟、环己基二苯基麟、S(2-甲氧基苯基）麟、 双（2-二苯基麟基苯基）酸或=(1-糞基）麟。
[OOW 本发明的优越性：
[0022] 1.针对已有的过渡金属催化下面代締控与金属试剂偶联反应方法中的选择性差 的缺点，本工艺使用有机硫族基团作为导向基团。有机硫族基团作为导向基团具有立体、区 域选择高，反应条件溫和，易于控制等优点。最终得到的目标产物的纯度达到99. 4%W上。
[0023] 2.步骤（2)和步骤（4)的偶联反应结束后，经空气氧化，得到的主要副产物为二苯 基二硫酸，该化合物是步骤（1)，加成反应的主要原料，该原料的成功回收利用，降低了生产 成本，符合绿色化学和原子经济性要求。
[0024] 3.本工艺反应条件较为溫和，操作简单，工艺稳定，收率和纯度较高，为狂)-他莫 昔酪的工业化生产提供了一条有效的途径。 【【附图说明】】
[00巧]图1为【背景技术】中帝国化学工业公司报道的制备狂)-他莫昔酪的反应路线图。
[0026]图2为【背景技术】中Larock等人报道的"一锅法"制备狂)-他莫昔酪的反应路线 图。
[0027]图3为【背景技术】中0'化ea等人报道了W二苯乙烘作为起始原料制备狂)-他莫昔 酪反应路线图。
[0028]图4为【背景技术】中Reiser报道了Pd催化下制备狂)-他莫昔酪反应路线图。
[0029] 图5为本发明所设一种高纯度狂)-他莫昔酪的制备方法的反应路线图。 【【具体实施方式】】
[0030] 下面结合具体的制备实例对本发明做进一步说明：
[0031]连施例1: 阳03引（1)加成反应：向100血反应管中加入lOmmol的苯乙烘、lOmmol二苯基二硫酸、 5mmol氨氧化飽和6mL四氨巧喃，反应混合物在氮气保护下，在室溫下反应12h。反应结束 后，除去溶剂得到狂)-1，2-二苯硫基苯乙締（化合物2)，产率为81 %。 阳03引 似金属催化偶联反应：在100血反应管中加入5mmol狂)-1，2-二苯硫基-苯乙 締（化合物2)、6mmol苯基漠化儀和1