用作hiv整合酶抑制剂的化合物的制作方法
【专利说明】用作HIV整合酶抑制剂的化合物
[0001]本申请是申请日为2009年7月23日、申请号为201310734307.X、发明名称为"用 作HIV整合酶抑制剂的化合物"的发明专利申请的分案申请。该母案又是申请日为2009年 7月23日、申请号为200980135216. 6(PCT/US2009/051499)，发明名称为"化合物"的发明 专利申请的分案申请。
[000引发明背景 人类免疫缺陷性病毒（"HIV")是获得性免疫缺乏综合症（"AIDS")和其前身AIDS-相 关症（"ARC")的致病原因，获得性免疫缺乏综合症是W免疫系统尤其是CD4+T细胞的破 坏为特征的一种疾病，同时伴随对机会感染的敏感性，而AIDS-相关症（"ARC")是一种W 例如持续的全身淋己结病、发热和体重减轻的症状为特征的综合症。HIV是一种逆转录病 毒；其RNA至DNA的转化是通过逆转录酶的酶作用实现的。抑制逆转录酶的功能的化合物 抑制HIV在受感染细胞中的复制。运样的化合物可有效用于预防或治疗人的HIV感染。
[0003]HIV在人T细胞中进行复制所需要的步骤是：通过前病毒DNA的病毒编码的整合 酶来嵌入到宿主细胞基因组中。人们认为，整合是在下述过程中通过整合酶介导的：该过程 设及带有病毒DNA序列的稳定核蛋白复合物的组装，两个核巧酸从直链前病毒DNA的3'端 裂解，W及前病毒DNA的3' 0H凹（recessed)端在宿主祀向位点所产生的交错切口处的共 价连接。所得到的间隙的修复合成可W通过细胞酶实现。
[0004] 持续存在发现治疗人类疾病的新的治疗剂的需要。HIV整合酶是发现新疗法的有 吸引力的祀向，运是由于它在病毒感染，尤其是HIV感染中的重要作用。整合酶抑制剂公开 在W02006/116724中。设计出了本发明的化合物来递送活性治疗剂。
[000引本发明概述 本发明W化合物为特征，该化合物是HIV整合酶抑制剂的前体药物，并因此可有效用 于抑制HIV复制、预防和/或治疗HIV感染和治疗AIDS和/或ARC。本发明W式（I)的化 合物为特征：
其中： Ri是Ci-Cs烷基，Ce-Ci。芳基或LR2; L是亚烷基； R2是 a) 径基； b) 烷氧基； C) 0R3,其中r3是P(0) (OH) 2,烷氧基，或亚烷基-烷氧基； d) 任选被氧代或Q-Cg烷基取代的杂环基； e) C(0) 0R4,其中R4是H，Ci-Cs烷基，或邸5,其中X是亚烷基，R5是Ce-Ci。芳基，杂环基， 或NRV，其中R呀PR7独立地选自H和Ci-Cs烷基； f) NR6R7; g) C做NRV，其中R嘴R9独立地选自H和XR5;或 h) C做Ri°，其中Ri°是任选被XR11取代的杂环基，其中R1堪杂环基； 或其可药用盐。
[0006] 附图的简要说明 图 1 :(3S，llaR)-N-[(2,4-二氣苯基）甲基]-6-径基-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-8-甲酯胺（反应 路线2的化合物la)和前体药物的血浆浓度（实施例12)。
[0007] 本发明的详细说明 本发明包括用于递送治疗或预防病毒感染（尤其是HIV感染）的治疗剂的式（I)化合 物，包含式（I)化合物的药物组合物和制备该化合物的方法。
[000引本发明W式（I)的化合物为特征：
其中： Ri是Ci-Cs烷基，Ce-Ci。芳基或LR2; L是亚烷基； R2是 a) 径基； b) 烷氧基； C) 0R3,其中r3是P(0) (0H) 2,烷氧基，或亚烷基-烷氧基； d) 任选被氧代或Ci-Cs烷基取代的杂环基； e) C(0) 0R4,其中R4是H，Ci-Cs烷基，或邸5,其中X是亚烷基，R5是Ce-Ci。芳基，杂环基， 或NRV，其中R呀PR7独立地选自H和Ci-Cs烷基； f) NR6R7; g) C做NRV，其中R嘴R9独立地选自H和XR5;或 h) C做Ri°，其中Ri°是任选被XR11取代的杂环基，其中R1堪杂环基； 或其可药用盐。
[0009] 本发明W式（I)的化合物为特征，其中Ri是LR2,其中R2是OR3或C(0)0R4。
[0010] 本发明W式（I)的化合物为特征，其中Ri是LR2,其中r2是〇r3或c(0)0R4,其中r3 是P(0) (OH) 2,R4是XR5,其中X是亚烷基，和R5是Ce1。芳基。
[0011] 本发明W选自下列一组的化合物为特征： {[(3S，llaR)-8-({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基甲基碳酸醋； {[ (3S, 1laR) -8- ({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5, 7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-(甲氧基）乙基碳酸醋； {[(3S，llaR)-8-({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基1-甲基乙基碳酸醋； {[ (3S, 1laR) -8- ({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5, 7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-{[2-(甲氧基）乙基]氧基}乙基碳酸醋； {[(3S，llaR)-8-({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-径乙基碳酸醋； {[ (3S, 1laR) -8- ({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5, 7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-(麟酷氧基）乙基碳酸醋； {[(3S，llaR)-8-({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基3-径基丙基碳酸醋； {[ (3S, 1laR) -8- ({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5, 7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基3-(麟酷氧基）丙基碳酸醋； {[(3S，llaR)-8-({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-化晚基甲基碳酸醋； {[ (3S, 1laR) -8- ({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5, 7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-(2-氧代-1-化咯烷基）乙基碳酸醋； {[(3S，llaR)-8-({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-(4-吗嘟基）乙基碳酸醋； ({[({[(35，11曰时-8-({[(2,4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基）氧基]幾基}氧基）乙酸苯基甲基醋； ({[({[(35，11曰时-8-({[(2,4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基）氧基]幾基}氧基）乙酸； {[(3S，llaR)-8-({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-(二甲基氨基）乙基碳酸醋； {[ (3S, 1laR) -8- ({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5, 7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-氧代-2-{4-巧-(1-化咯烷基）乙基]-1-赃嗦基}乙基碳酸醋； ({[({[(35，11曰时-8-({[(2,4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基）氧基]幾基}氧基）乙酸甲醋； {[ (3S, 1laR) -8- ({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5, 7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-氧代-2-[ (2-化晚基甲基）氨基]乙基碳酸醋； {[(3S，llaR)-8-({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-(4-甲基-1-赃嗦基）乙基碳酸醋； {[ (3S, 1laR) -8- ({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5, 7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-{[2-(4-吗嘟基）乙基]氨基}-2-氧代乙基碳酸醋； {[(3S，llaR)-8-({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2- {[4-(二甲基氨基）下基]氨基} -2-氧代乙基碳酸醋； {[ (3S, 1laR) -8- ({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5, 7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-{[3-(lH-咪挫-1-基）丙基]氨基}-2-氧代乙基碳酸醋； ({[({[(35，11曰时-8-({[(2,4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基）氧基]幾基}氧基）乙酸2-化晚基甲基醋； ({[({[(35，11曰时-8-({[(2,4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基）氧基]幾基}氧基）乙酸2-(4-吗嘟基）乙基醋； ({[({[(35，11曰时-8-({[(2,4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基）氧基]幾基}氧基）乙酸2-(二甲基氨基）乙基醋； {[ (3S, 1laR) -8- ({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5, 7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基4-硝基苯基碳酸醋；和 可其药用盐。
[0012] 本发明还W选自下列一组的化合物为特征： 选自下列的化合物： {[(3S，llaR)-8-({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-(麟酷氧基）乙基碳酸醋单钢盐； {[ (3S, 1laR) -8- ({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5, 7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基3-(麟酷氧基）丙基碳酸醋单钢盐；和 {[(3S，llaR)-8-({[化4-二氣苯基）甲基]氨基}幾基）-3-甲基-5,7-二氧 代-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氨[1，引嗯挫并化2-a]化晚并[1，2-d]化嗦-6-基]氧基}甲 基2-(4-吗嘟基）乙基碳酸醋乙酸盐。
[0013] 单独或与任何其它术语组合的术语"烷基"是指含有具体数目碳原子的直链或支 链饱和脂肪控原子团。烷基的例子包括但不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正下基，异 下基，仲下基，叔下基，戊基，异戊基，正己基等等。
[0014] 术语"亚烷基"是指直链或支链二价碳氨原子团，优选具有1至12个碳原子，除非 另外定义。本文使用的"亚烷基"的例子包括但不局限于：亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚下基， 亚异下基等等。
[0015] 术语"烷氧基"是指烷基酸原子团，其中上面定义了术语"烷基"。合适烷基酸原子 团的例子包括但不局限于：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正下氧基，异下氧基，仲下 氧基，叔下氧基等等。
[0016] 单独或与任何其它术语组合的术语"芳基"是指含有具体数目碳原子的碳环芳香 部分（例如苯基或糞基），优选6-10个碳原子。芳基的例子包括但不局限于：苯基，糞基， 巧基，基，巧基，蔥基，菲基，四氨糞基，巧满基，菲晚基等等。除非另有陈述，否则，术语 "芳基"还包括芳控原子团的每个可能的位置异构体，例如1-糞基，2-糞基，5-四氨糞基， 6-四氨糞基，1-菲晚基，2-菲晚基，3-菲晚基，4-菲晚基，7-菲晚基，8-菲晚基，9-菲晚基 和10-菲晚基。芳基的例子包括但不局限于：苯基，糞基，巧基，^基，巧基，蔥基，菲基，四 氨糞基，巧满基，菲晚基等等。
[0017] 本文使用的术语"杂环"、"杂环的"和"杂环基"指的是3至7元单环杂环或8至 11元双环杂环系统，其中任一环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，并且如果是单环的话， 其可W任选苯并稠合。每个杂环由一个或多个碳原子和一个至四个杂原子组成，杂原子选 自N、0和S，且其中氮和硫杂原子可W任选被氧化，氮原子可W任选被季锭化，并且包括任 一双环基团，其中任何上述定义的杂环与苯环稠合。杂环可W在任何碳或杂原子处连接，条 件是，该连接产生稳定结构。优选的杂环包括5-7元单环杂环和8-10元双环杂环。当杂 环具有取代基时，应该理解，该取代基可W与环中的任何原子连接，无论杂原子或碳原子， 条件是，得到稳定的化学结构。"杂芳香"或"杂芳基"包括在上述杂环之内，并且泛指其中 环系是含有5至20个碳原子的芳香单环或多环原子团的杂环，优选5至10个碳原子，其中 一个或多个环碳（优选1至4个）各自被杂原子（例如N、0、S和巧取代。优选的杂芳基 包括5-6元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基。还包括在术语"杂环"、"杂环的"或"杂环 基"范围内的是其中含有杂原子的非芳香环与一个或多个芳香环稠合的基团，例如在二氨 吗I噪基、苯并二氨化喃基、菲晚基或四氨-哇嘟基中，其中的基或连结点在含有杂原子的非 芳香环上。除非另有陈述，否则术语"杂环"、"杂环的"或"杂环基"还包括杂环基的每个可 能的位置异构体，例如1-二氨吗I噪基、2-二氨吗I噪基、3-二氨吗I噪基。杂环的例子包括： 咪挫基，咪挫嘟基（imidazolinoyl)，咪挫烷基，哇嘟基，异哇嘟基，吗I噪基，吗I挫基，吗I挫嘟 基（indazolinol}d)，全氨U达嗦基（py;ridaz;yl)，U达嗦基（py;ridaz;yl)，化晚基，化咯基，[I比 咯嘟基，化咯烷基，化挫基，化嗦基，哇喔嘟基（quinoxolyl)，赃晚基，化喃基，化挫嘟基，赃 嗦基，喀晚基，化嗦基，吗嘟基，硫代吗嘟基，巧喃基，嚷吩基，=挫基，嚷挫基，巧嘟基，四挫 基，嚷挫烷基，苯并巧喃基（benzofuranoyl)，硫代吗嘟基讽（thiamo;rpholinylsulfone)， 嗯挫基，嗯二挫基，苯并嗯挫基，氧代赃晚基，氧代化咯烷基，氧代氮杂草基，氮杂草基， 异嗯挫基（isoxozolyl)，异嚷挫基，巧咱基，四氨化喃基，四氨巧喃基，嚷挫基，嚷二挫基 (thiadiaz0}d)，二氧杂环戊締基，二嗯英基（dioxinyl)，氧硫杂环戊締基（oxathiolyl)， 苯并二氧杂环戊締基，二硫杂环戊締基，嚷吩基，四氨嚷吩基，环下讽基（sul化lan^ )，二嗯 烷基，二氧戊环基，四氨巧喃并二氨巧喃基，四氨化喃并二氨巧喃基，二氨化喃基，四氨巧喃 并巧喃基和四氨化喃并巧喃基。
[001引术语"杂原子"是指氮、氧或硫，并且包括氮的任何氧化形式，例如N(0) {妒-0}，和 硫的任何氧化形式，例如S(0)和S(0)2,和任何碱性氮的季锭化形式。
[0019] 取代基或变量的组合是容许的，只要运种组合可形成稳定或化学上可行的化合物 即可。
[0020] 除非另有说明，否则本文所描述的结构还意在包括该结构的所有立体化学形式， 即每个不对称中屯、的R和S构型。因此，本化合物的外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、 非对映体混合物和单一非对映异构体明确地包括在本发明范围内。尽管可W用具体立体化 学构型来描述本文举例说明的具体化合物，但在任何给定手性中屯、具有任一种相对立体化 学的化合物或其混合物都是可W预见的。
[0021] 除非另有说明，否则，本文所描述的结构还意味着包括仅仅在存在一个或多个同 位素富集的原子方面有差别的化合物。例如，具有本结构的化合物，只是用気或氣替代氨、 或用"C-或"c-富集的碳替代碳，也在本发明范围内。
[0022] 对本领域技术人员显而易见的是，某些本发明的化合物可W存在交替互变异构形 式。本化合物的所有运种互变异构形式都在本发明的范围之内。除非另有陈述，否则任何 一种互变异构体的表述意味着包括另一个互变异构体。
[0023] 术语"药学有效量"是指可单疗法或与其它试剂组合形式来有效