2-苄基-1-异喹啉酮类化合物及其合成方法和用图

文档序号:9446564阅读:462来源:国知局
2-苄基-1-异喹啉酮类化合物及其合成方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于屯、血管药物技术领域,具体设及一种2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物及 其合成方法和用途。
【背景技术】
[0002] 目前,我国每年有300万人死于屯、血管疾病,占全部死亡原因的40%。屯、血管疾病 是我国居民的头号杀手。随着人们生活水平的提高和人口的老龄化,屯、血管疾病,特别是高 血压的发病率日益增加。据统计资料显示,我国35至74岁人群中,高血压的发病率高达约 27%,患者人数已接近1. 6亿,每年新增300万W上。高血压已成为世界最常见的屯、血管疾 病,也是最大的流行病之一,常引起屯、、脑、肾等脏器的并发症,严重危害着人类的健康。目 前临床应用的扩张血管的药物主要有硝酸醋类、P-肾上腺能阻滞剂、血管紧张素转化酶抑 制剂、巧通道阻滞剂及中成药等。各种降压药物在临床应用中均出现程度不同的多种副作 用,如巧括抗剂引起牙銀出血,血管紧张素转化酶抑制剂引起咳嗽等。因此,研究新型抗高 血压药物具有重要的临床意义。

【发明内容】

[0003] 本发明的目的在于提供一种具有舒张血管、降低血压及治疗屯、血管疾病的2-节 基-1-异哇嘟酬类化合物及其合成方法和用途。
[0004] 本发明是通过W下技术方案来实现: 阳0化]本发明公开的2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物,结构式如下:
[0006]
[0007]式中,Ri为径基或甲氧基;R2为甲氧基或节氧基,为一取代、二取代或S取代。
[000引本发明还公开了上述2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物的合成方法,是在氨化钢存在 下,取代的1-异哇嘟酬与取代的苄基氯在干燥的DMF中反应,生成2-苄基-1-异哇嘟酬类 化合物;所述取代的苄基氯为4-甲氧基苄基氯、3, 4-二甲氧基苄基氯或3, 4, 5-=甲氧基 苄基氯。其合成路线如下:
[0009]
[0010] 其中,1-异哇嘟酬与取代的苄基氯的摩尔比为1 :1. 2 ;氨化钢与1-异哇嘟酬的摩 尔比为1 :1. 2 ;1摩尔1-异哇嘟酬需要加入化干燥的DMF。
[0011] 本发明还公开了上述2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物在制备治疗屯、血管疾病药物 中的应用。
[0012] 所述的2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物具有明显的舒张血管的活性和降压活性,具 有制备治疗屯、血管疾病药物制剂的用途。
[0013] 在2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物中添加辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂,其中每 片或粒或支制剂中含有10~50mg的2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物。
[0014] 所述的辅料为稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。
[0015]与现有技术相比,本发明具有W下有益的技术效果:
[0016] 本发明公开的2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物,其分子量小,舒张血管作用显著。如 本发明公开的化合物〔4,其分子量只有295.3。在浓度为1〇111〇1/1时,〔4对大鼠肠系膜动 脉舒张率达到了 100%。通过离体动脉环张力实验证明此类化合物在浓度为10 5mol/L时 对SD大鼠肠系膜动脉具有明显舒张作用。给自发性高血压大鼠灌胃给药,证明此类化合物 具有明显的降压作用。该类化合物具有制备治疗屯、血管疾病药物制剂的用途。
[0017] 本发明公开的2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物合成方法,在氨化钢存在下,1-异哇 嘟酬与取代的苄基氯在干燥的DMF中反应,可获得2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物。本发明 公开的合成路线操作简单,对设备要求低,适合工业化大规模放大生产。
【附图说明】
[0018] 图1为本发明的合成工艺路线图。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明,所述是对本发明的解释而 不是限定。
[0020] 申请人之前研究了2-取代-3, 4-二氨-1-异哇嘟酬类的新合成方法及其降压作 用,并获得国家发明专利狂L200810017661.X)授权。申请人采用药物设计中的骨架迁跃 法,将2-取代-3, 4-二氨-1-异哇嘟酬骨架变换为2-取代-1-异哇嘟酬骨架,经药理试验 证实其同样具有舒张血管的活性和降压活性。
[0021] 本发明公开的2-苄基1-异哇嘟酬类化合物,结构式如下:
[0022]
[0023] 式中,Ri为径基或甲氧基;R2为甲氧基或节氧基,为一取代、二取代或=取代。
[0024] 本发明采用的制备方法如下:在氨化钢存在下,1-异哇嘟酬与取代的苄基氯在干 燥的DMF中反应,生成2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物。所述的取代的苄基氯为4-甲氧基 节氯、3,4-二甲氧基节氯、3,4,5-S甲氧基节氯等。反应式参见图1。
[00巧]其中,1-异哇嘟酬与取代的苄基氯的摩尔比为1 :1. 2 ;氨化钢与1-异哇嘟酬的摩 尔比为1 :1. 2 ;1摩尔1-异哇嘟酬需要加入化干燥的DMF。
[0026] 按上述公开的方法制得的代表性的化合物编号、结构如下:
[0027]
[0028] 1、上述化合物的合成实施例 阳〇29] 实施例1
[0030] 2-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲氧基-1-异哇嘟酬(编号C1)的合成
[0031] 将6-甲氧基-2H-1-异哇嘟酬化lOg)溶解于干燥的DMF (10. 0ml)中,分批 加入氨化钢(0.02g),于室溫下揽拌0.化后,加入4-节氧基节氯(0.llg)。混合物在 室溫条件下揽拌化。停止揽拌,将混合物缓慢倾入lOOmL水中,缓慢揽拌,有乳白色 沉淀析出,静置过夜。抽滤,用1M肥1水溶液洗涂固体S次,烘干,粗产物经柱色谱 纯化(硅胶:150-200目;洗脱剂:氯仿:甲醇=60 : 1,v/v)得到白色无定形粉末 0. 14g,产率:85. 09%。古NMR(400MHz,CDCI3) : 5 3. 80(S,3H,-0邸3),3. 92(S,3H,-0邸3 ),5. 15(S,2H,-邸2-),6.41 (d, J=7. 2Hz, 1H, -CH= 4),6.86(S,1H, Ar-H-5),6.88(d, J =8. 8Hz,2H, = CH-3,Ar-H-8),7.08(d,J = 7. 6Hz,2H,Ar-H-3,,5,),7. 30(d,J = 7. 6Hz, 2H,Ar-H-2,,6,),8. 39 (d,J=8.8Hz,IH,Ar-H-7)。 阳0巧实施例2 阳03;3] 2-(3,4-二甲氧基苯甲基)-6-甲氧基-1-异哇嘟酬(编号蝴的合成
[0034]同化合物C1的合成。用3,4-二甲氧基苄基氯代替4-甲氧基苯甲基氯。产率:73. 04 %。iH匪R (400MHz, CDCI3) : 5 3.86(S, 3H, -0邸3),3. 89 (S, 3H, -OOg,3. 9 3(s,3H,-0CH3),5. 16(s,2H,-CH2-),6. 42(d,J = 7. 2Hz,lH,-CH = 4),6. 84(d,J = 8. 8Hz,IH,Ar-H-8),6. 87 (d,J= 2. 4Hz,Ar-H-2,),6. 89 (t,J= 7.6Hz,IH, 5,),6. 91 (s,IH, Ar-H-5),7. 08 (d,J= 7. 2Hz,IH, =CH-3),7. 09 (t,J= 7.6Hz,IH,Ar-H-6,),8. 40 (d,J= 8.8Hz,IH,Ar-H-7)。 阳0对实施例3
[0036] 2-(3,4,5-^甲氧基苯甲基)-6-甲氧基-1-异哇嘟酬(编号03)的合成
[0037] 同化合物Cl的合成。用3,4,5-S甲氧基苄基氯代替4-甲氧基苯甲基 氯。 产率:69. 85 %。iH-NMR(400MHz,CDCl3): 5 3.84(s,3H,-0CH3),3.93(s,9H,-0C &),5. 15(s,2H,-CH2-),6.44(d,J = 7.6Hz,lH,-CH = 4),6. 56(s,2H,Ar-H-2,,6,),6. 88(d,J = 2. 4Hz,lH,Ar-H-5),7. 08(d,J = 7. 2Hz,lH, = CH-3),7.09(dd,J = 8. 8, 2. 4Hz, IH, Ar-H-8),8. 40 (d, J = 8. 8Hz, IH, Ar-H-7)。 阳0測实施例4
[0039] 2-(4-甲氧基苯甲基)-8-甲氧基-1-异哇嘟酬(编号C4)的合成
[0040] 同化合物C1的合成。用8-甲氧基-2H-1-异哇嘟酬代替6-甲氧基-2H-1-异哇嘟 酬。产率:75. :34%。古NMR(400MHz,CDCI3):5 3. 82 (S, 3H, -0邸3),3. 92 (S, 3H, -0邸3),5. 23 (S, 2H,-邸2-),6. 43 化J= 7.細Z, 1H,-CH= 4),6.88化J= 7.6Hz, 1H,Ar-H-5),7. 01 化J =7.6Hz, 1H,-CH= 3),7. 08 (d,J=6.8Hz, 2H,Ar-H-2,,6,),7. 35 (d,J= 7.6Hz, 2H,Ar-H-3,,5,),7. 54 (d,J= 7.8Hz,IH,Ar-H-7),8. 39 (t,J=8.8Hz,IH,Ar-H-6)。 柳41] 实施例5
[0042] 2-(3, 4, 5-S甲氧基苯甲基)-8-甲氧基-1-异哇嘟酬(编号C5)的合成
[0043] 同化合物C1的合成。用8-甲氧基-2H-1-异哇嘟酬代替6-甲氧基-2H-1-异哇嘟 酬,3,4,5-S甲氧基苄基氯代替4-甲氧基苯甲基氯。产率:68. 90%。古NMR(400MHz,CDCl 3):5 3. 84(S,3H, -OCH3),3. 87(
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