一种苯并噻唑衍生物的催化合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供了一种稠环化合物的合成方法，更具体而言，提供了一种苯并嚷挫衍 生物的催化合成方法，属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学和医药中间体合成技术领域中，苯并嚷挫类结构是一类重要的活性结 构片段，其存在于多种药物化合物中，具有抗病毒、抗炎等诸多生物活性。而哇挫嘟结构取 代的苯并嚷挫化合物由于进一步引入了哇挫嘟结构，从而赋予了更具有潜力的生物活性。
[0003] 正是由于苯并嚷挫类化合物，尤其是哇挫嘟取代的苯并嚷挫类化合物的如此潜 力，人们对其合成进行了大量的深入研究，例如可通过2-面代苯并嚷挫类化合物与哇挫嘟 化合物发生偶联反应，从而得到哇挫嘟取代的苯并嚷挫类化合物，但该方法的缺陷在于产 率较低，一般只有50-70%，运极大的限制了该方法的工业应用。
[0004] 也正是因为该原因，对于该苯并嚷挫类化合物的合成方法，仍存在继续进行深入 研究的必要和需求，运对于医药领域的大规模生产尤其具有意义。
【发明内容】
[0005] 为了寻求合成苯并嚷挫类化合物的全新和简单方法，本发明人进行了深入的研 究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0006] 具体而言，本发明的技术方案和内容设及一种下式（I)所示苯并嚷挫衍生物的催 化合成方法，
[0007]
[0008] 所述方法包括：在有机溶剂中，下式（II)化合物和下式（III)化合物在催化剂、麟 配体、氧化剂和碱的作用下，发生反应，从而得到所述式（I)化合物，
[0009]
[0010] 其中，Ri、R2各自独立地选自H、C1-Ce烷基、C1-Ce烷氧基或面素。
[0011] 在本发明的所述催化合成方法中，所述Ci-Ce烷基的含义是指具有1-6个碳原子的 直链或支链烷基，其包括了。烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C 基或Ce烷基，非限定性地 例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、叔下基、正戊基、异戊基或正 己基等。
[0012] 在本发明的所述催化合成方法中，所述Ci-Ce烷氧基是指上述定义的"C1-Ce烷基" 与0原子相连后的基团。
[0013] 在本发明的所述催化合成方法中，所述面素的含义是指面族元素，非限定地例如 可为F、C1、化或I。
[0014] 在本发明的所述催化合成方法中，所述催化剂为有机钮化合物，其选自 Pd(0Ac)2(乙酸钮）、？(1〇^4)2(;氣乙酸钮）、的畑3〇脚4]度。4)2(四乙腊四氣棚酸 钮）、Pd(化CN)2Cl2(二（氯基苯）二氯化钮）、乙酷丙酬钮（Pd(acac)2)、硫酸钮、氯化钮、 PdWba)2(双（二亚苄基丙酬）钮）或Pd2(化a)3(S (二亚苄基丙酬）二钮）中的任意一 种，最优选为的畑3〇脚4]度F4) 2。
[0015] 在本发明的所述催化合成方法中，所述麟配体为下式L1-L3中的任意一种，
[0016]
[0017] 最优选为L1。
[0018] 在本发明的所述催化合成方法中，所述氧化剂为叔下基过氧化氨（TBHP)、过硫酸 钢、过硫酸钟、硝酸银、二氯二氯基苯酿值D曲等中的任意一种，最优选为过硫酸钟。
[0019] 在本发明的所述催化合成方法中，所述碱为化0H、K0H、胞3口〇4、LiOH、碳酸钢、碳酸 氨钟、叔下醇钢、DABC0(S乙締二胺）、N-甲基吗嘟、四甲基乙二胺等中的任意一种，最优选 为N-甲基吗嘟。
[0020] 在本发明的所述催化合成方法中，所述有机溶剂为乙醇、DMF(N，N-二甲基甲酯 胺）、NMP(N-甲基化咯烧酬）、苯、甲苯、聚乙二醇200 (PEG-200)、苯乙腊等中的任意一种或 任意多种的组合，最优选为DMF与苯的等体积混合物。
[0021] 其中，所述有机溶剂的用量并无特别的限定，可根据反应的需要进行合适的选择， 运是本领域技术人员所具有的常规能力和技术知识，在此不再进行详细描述。
[0022] 在本发明的所述催化合成方法中，所述式（II)化合物与式（III)化合物的摩尔比 为 1:1. 5-2. 5,例如可为 1:1. 5、1:2 或 1:2. 5。
[0023] 在本发明的所述催化合成方法中，所述式（II)化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 04-0. 08,例如可为 1:0. 04、1:0. 06 或 1:0. 08。
[0024] 在本发明的所述催化合成方法中，所述式（II)化合物与麟配体的摩尔比为 1:0. 1-0. 15,例如可为 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[00巧]在本发明的所述催化合成方法中，所述式（II)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-2,例如可为 5或1:2。
[00%] 在本发明的所述催化合成方法中，所述式（II)化合物与碱的摩尔比为1:0. 5-1， 例如可为 1:0. 5、1:0. 7、1:0. 9 或 1:1。
[0027] 在本发明的所述催化合成方法中，反应溫度为60-80°C，例如可为60°C、70°C或 80 °C。
[0028] 在本发明的所述催化合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时 或12小时。
[0029] 在本发明的所述催化合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将 反应体系过滤，滤液自然冷却到室溫，调节其抑值为6-6. 5,再用氯仿萃取2-3次，合并有 机相，减压蒸馈，残留物过快速硅胶柱色谱，W体积比为1:3的乙酸乙醋和石油酸作为洗脱 液，从而得到所述式（I)化合物。
[0030] 综上所述，本发明提供了一种苯并嚷挫类衍生物的合成方法，所述方法通过合适 的反应底物、催化剂、麟配体、氧化剂和碱W及有机溶剂的综合选择与协同，从而W高产率 得到了目的产物，在有机化学合成领域尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用潜 力和工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0031] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但运些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。 阳0巧 实施例1
[0033]
[0034] 室溫下，向适量有机溶剂（为DMF与苯的等体积混合物）中，加入lOOmmol上式 (n)化合物、150mmol上式（n)化合物、4mmol催化剂[Pd(CH3CN)4]度F4)2、l〇mm〇l麟配体 LUlOOmmol氧化剂过硫酸钟和50mmol碱N-甲基吗嘟，然后升高溫度至60°C，并在该溫度 下充分揽拌反应12小时。
[0035] 反应结束后，将反应体系过滤，滤液自然冷却到室溫，调节其抑值为6-6. 5,再用 氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馈，残留物过快速硅胶柱色谱，W体积比为1:3的乙酸 乙醋和石油酸作为洗脱液，从而得到为黄色固体、烙点为152-154°C的上式（I)化合物，产 率为96. 5%。
[0036]NMR(CDCl3, 500MHz) ：5 9. 39(s,IH), 8. 42(s,IH), 8. 06 (d,J= 8. 2Hz,IH), 7. 88 -7. 91 (m, 4H)，7. 58-7. 61 (m,IH)，7. 38-7. 40 (m, 2H);
[0037]"C NMR(CDCl3, 125MHz) : 5 160. 4, 158. 0, 150. 6, 143. 7, 142. 0, 140. 3, 134. 4, 128. 4, 127. 4, 127. 3, 126. 2, 125. 7, 124. 8, 124. 6, 123. 6, 122. 7〇 阳0測实施例2
[0039] 反应式同实施例1，具体操作过程如下： W40] 室溫下，向适量有机溶剂（为DMF与苯的等体积混合物）中，加入lOOmmol上式 (n)化合物、200mmol上式（n)化合物、6mmol催化剂[PcKC&CWJ度F4)2、12mmol麟配体Ll、150mmol氧化剂过硫酸钟和70mmol碱N-甲基吗嘟，然后升高溫度至70°C，并在该溫度 下充分揽拌反应10小时。
[0041] 反应结束后，将反应体系过滤，滤液自然冷却到室溫，调节其抑值为6-6. 5,再用 氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馈，残留物过快速硅胶柱色谱，W体积比为1:3的乙酸 乙醋和石油酸作为洗脱液，从而得到为黄色固体、烙点为152-154°C的实施例1中的所述式 (I)化合物，产率为96. 2%。。
[0042] 表征数据同实施例1。 柳43] 实施例3 W44] 反应式同实施例1，具体操作过程如下： W45] 室溫下，向适量有机溶剂（为DMF与苯的等体积混合物）中，加入lOOmmol上式 (n)化合物、250mmol上式（n)化合物、8mmol催化剂[PcKC&CWJ度F4)2、15mmol麟配体Ll、200mmol氧化剂过硫酸钟和lOOmmol碱N-甲基吗嘟，然后升高溫度至80°C，并在该溫度 下充分揽拌反应8小时。
[0046] 反应结束后，将反应体系过滤，滤液自然冷却到室溫，调节其抑值为6-6. 5,再用 氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馈，残留物过快速硅胶柱色谱，W体积比为1:3的乙酸 乙醋和石油酸作为洗脱液，从而得到为黄色固体、烙点为152-154°C的实施例1中的所述式 (I)化