普拉格雷类似物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类普拉格雷类似物及其制备方 法、含有送些类似物的药物组合物和作为抗血栓药物的用途。
【背景技术】
[0002] 必脑血管疾病目前已成为危害人类健康的主要疾病，血栓形成是此类疾病及动脉 粥样硬化相关疾病的主要并发症和致死因素，研究和开发该类药物颇具前景。
[0003] 普拉格雷是第3个上市的ADP受体枯抗剂，化学结构上属于喔吩并化巧，其在必、 脑和周围血管及微血管疾病的治疗中被证明是一种有效的抗血栓形成药物，在临床上得到 一定应用。但存在较严重的出血风险，甚至出现因出血致死的情况，故美国抑A给予黑框警 示；稳定性差等。
【发明内容】
[0004] 本发明的第一个目的是提供具有抗血栓活性的普拉格雷类似物或其药学上可接 受的盐。
[0005] 本发明的第二个目的是提供上述具有抗血栓活性的普拉格雷类似物或其药学上 可接受的盐的制备方法。
[0006] 本发明的第H个目的是提供含普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐为主要活 性成分的药物组合物。
[0007] 本发明第四个目的是提供普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐在制备预防或 治疗血栓性疾病的药物中的应用。
[0008] 经初步药理试验可知，本发明化合物在抗血栓活性方面较普拉格雷具有较大的优 越性，其他相关研究正在进行之中。
[0009] 本发明提供一种具有如下结构式（I)的普拉格雷类似物或其药学上可接受的 盐： (I)
其中： Ri,R2 ;氨，因素； Rs:氯取代的C1-C4烷基。
[0010] 所述的因素是氣、氯、漠；氯取代的C1-C4烷基是C1-C4烷基被一氯或二氯或H氯 取代。
[0011] 氯取代的C1-C4烷基是C1-C4烷基被一氯或二氯或H氯取代，部分如下：
结构式（I)的普拉格雷类似物具有如下的异构体：
具有结构式（I)的普拉格雷类似物中，具有代表性的化合物的结构如下，但不限于如 下结构。
同样，上述结构式的普拉格雷类似物也具有异构体。
[0013] 结构式（I)的普拉格雷类似物药学上可接受的盐，为普拉格雷类似物与盐酸、氨 漠酸、氨贿酸、氨氣酸、硫酸、硝酸、磯酸、甲酸、己酸、丙酸、丙二酸、了酸、乳酸、甲礙酸、己礙 酸、对甲苯礙酸、马来酸，苯甲酸、玻巧酸、苦味酸、酒石酸、巧樣酸、富马酸形成的盐。
[0014] 结构式（I)的普拉格雷类似物的制备方法： 在有机碱和少量碳酸锥存在下，化合物（1)与化合物（2)在非质子溶剂中反应生成化 合物（3);再与化合物（4)在非质子溶剂中反应生成式（I)化合物。
[0015] (I) 在上述反应中，Ri，R2,R3,的定义同权利要求1。
[0016] 在上述制备方法中，化合物（2)可W通过两种途径得到；根据US4, 740, 510 (1988-4-26)公开的方法，W4, 5, 6, 7-四氨喔吩并巧，2-C]化巧为原料制得；有市售品，其 市售品为其盐酸盐形式，可直接使用，多加一定量的有机碱即可。
[0017] 化合物（1 )，化合物（4 )也均有市售品。
[001引非质子溶剂指二氯甲焼，H氯甲焼，四氨巧喃，二甲基甲醜胺等。
[0019] H己胺，化巧等有机碱和少量碳酸锥的使用是极其关键的因素，若使用有关文献 中报道的无机碱，特别是使用无机强碱，如氨钢，氨氧化钟，氨氧化钢时，生成物极其复杂， 很难得到化合物（3)和终产物式（I)化合物。
[0020] 将式（I)化合物溶于有机溶剂中，与无机酸、有机酸反应制成药学上可接受的 盐，送是药物化学上常规的方法。
[0021] 本发明的具有结构式（I)的普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐与药用辅料 的组合物，用于口服固体制剂，如片剂，胶囊等，送是药物制剂学上常规的方法。
[0022] 本发明的具有结构式（I)的普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐，对血栓形 成具有显著的抑制作用。
[0023] 对大鼠血小板聚集抑制作用 实验动物；健康SD大鼠，雄性，SPF级，体重240~260g，由中国医学科学院实验动物 中必提供。动物合格证号：京动许字（2002)第010号。其中空白对照组，阳性对照组，试验 组各10只。
[0024] 药物；盐酸普拉格雷，化合物NO. 1-N0. 8,NO. 11，含量大于98. 5%。临用前配制成 0. 5%駿甲基纤维素钢混悬药液供大鼠灌胃使用，浓度lOmg/ml。
[00巧]方法及结果： 动物适应性喂养1周后进行实验。化合物NO. 1-N0. 8,NO. 11盐酸普拉格雷，按每天3mg/kg给药，空白对照组给予等体积的0. 5%駿甲基纤维素钢，连续给药3天。按经典方法，测定 各种药物对ADP诱导的大鼠全血血小板聚集抑制率，
对实验性动脉血栓形成的影响试验也证实上述结果。 '
[002引 1周毒性试验 SD大鼠随机分为lOOmg/kg试验组、盐酸普拉格雷组及空白对照组，每组10只。灌胃给 药，每天一次，试验周期为1周。盐酸普拉格雷组有6只大鼠鼻流血，3只死亡；本申请化合 物无鼻流血和死亡出现。
[0027] 稳定性试验： 稳定性是该类药物受关注的一个重要方面。考察了光照、加热、湿度等条件的影响。
[0028] 发明化合物在光照、加热、湿度等条件稳定，未见吸湿增重，外观，含量，有关物质 无变化。
[0029] 而普拉格雷吸湿增重明显，外观变浅黄，含量降低，有关物质增加。
【具体实施方式】
[0030] 下面W实施例对本发明做进一步的说明。
[00W实施例1:NO. 1的制备
在H颈瓶中依次加入5, 6, 7, 7。-四氨喔吩并化2-c]化巧丽-2盐酸盐(化合物2) 7. 66g、二氯甲焼60ml、S己胺lOg和碳酸锥0. 2克，揽拌，加热至3(TC-35°C，加入化合物 2等摩尔的a-漠代邻氣苯己基环丙基丽，板层层析检测，反应约3小时，反应完全。再加入 H己胺lOg、加入化合物1等摩尔的氯甲酸H氯己醋，继续反应，板层层析检测，反应约4小 时。加入100ml水，揽拌30分钟，静置，分出二氯甲焼层，经无水硫酸钢干燥，减压回收二氯 甲焼，得黄色油状物，用硅胶柱分离，石油離：己酸己醋=7 ;3为洗脱剂，收集产物，减压回收 溶剂后得黄色油状物，收率84. 8%。MS-ESI: 506. 01. 98 [M+田。
[0032]NO. 1溶于5倍量二氯甲焼中，(TC-5°C，加入盐酸己醇溶液至P肥，即得盐酸盐，无 色油状物。
[003引按实施例1相同的方法，制得NO. 2 -NO. 12。
[0034] NO. 2 的制备：
黄色油状物，收率82. 2%。MS-ESI: 424. 07 [M+田。
[0035] NO. 3 的制备：
淡黄色油状物，收率80. 9%。MS-ESI: 438. 09 [M+田。
[0036] NO. 3溶于4倍量二氯甲焼中，(TC-5C，加入盐酸己酸己醋溶液至P肥，即得盐酸 盐，黄色油状物。
[0037] NO. 4 的制备：
黄色油状物，收率85. 0%。MS-ESI: 438. 09 [M+田。
[0038]NO. 5 的制备：
黄色油状物，收率83. 3%。MS-ESI: 523. 98 [M+田。
[0039]NO. 6 的制备：
淡黄色油状物，收率81. 8%。MS-ESI: 430. 02 [M+田。
[0040]NO. 7 的制备：
淡色油状物，收率81. 2%。MS-ESI: 454. 06 [M+田。[00川NO. 8的制备：
黄色油状物，收率85. 4%。MS-ESI: 454. 06 [M+田。[004引NO. 9的制备：
黄色油状物，收率80. 7%。MS-ESI: 541. 97 [M+田。
[0043] NO. 10 的制备：
淡黄色油状物，收率84. 4%。MS-ESI: 424. 07 [M+田。
[0044] NO. 11 的制备：
黄色油状物，收率81. 0%。MS-ESI: 456. 08 [M+田。 [0〇4引NO. 12的制备：
淡黄色油状物，收率86. 3%。MS-ESI: 454. 06 [M+田。
【主权项】
1. 一种具有如下结构式（I)的普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐： (I)其中： Ri,Rz;氨，因素； Rs:氯取代的C1-C4烷基。2. 如权利要求1所述的普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述的因 素是氣、氯、漠；氯取代的C1-C4烷基是C1-C4烷基被一氯或二氯或H氯取代。3. 如权利要求1至2所述普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述药学 上可接受的盐为普拉格雷类似物与盐酸、氨漠酸、氨贿酸、氨氣酸、硫酸、硝酸、磯酸、甲酸、 己酸、丙酸、丙二酸、了酸、乳酸、甲礙酸、己礙酸、对甲苯礙酸、马来酸，苯甲酸、玻巧酸、苦味 酸、酒石酸、巧樣酸、富马酸的盐。4. 一种如权利要求1所述具有结构式（I)的普拉格雷类似物或其药学上可接受盐的 制备方法，其特征在于： 在有机碱和少量碳酸锥存在下，化合物（1)与化合物（2)在非质子溶剂中反应生成化 合物（3);再与化合物（4)在非质子溶剂中反应生成式（I)化合物，(I) 在上述反应中，Ri，R2,R3，的定义同权利要求1。5. -种抗血栓的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1至3任一项所述的普拉 格雷或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体、赋形剂或稀释剂。6. -种权利要求1至3任一项所述的普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐在制备预 防或治疗血栓性疾病的药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及一种通式（Ⅰ）普拉格雷类似物及其制备方法和用途，R1，R2：氢，卤素；R3：氯取代的C1-C4烷基。（Ⅰ）。
【IPC分类】A61P7/02, A61K31/4365, C07D495/04
【公开号】CN105198902
【申请号】CN201410289166
【发明人】严洁, 王志凤
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2014年6月26日