(s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶制备方法及其装置的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种（S)-1-叔下氧幾基-3-径基赃晚的制备方法，尤其设及一种利用 酶膜反应器制备（s)-l-叔下氧幾基-3-径基赃晚的方法。
【背景技术】
[0002] 做-1-叔下氧幾基-3-径基赃晚是一种重要的医药中间体，该化合物可用 于合成一种抗充血性屯、力衰竭药卡莫瑞林度io.Med.化em.，2003, 11，581-590)，选 择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶度TK)的抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib)，天然物质异 白刺嘟淋胺（Isonitramine)和小果白刺碱（Sibirine)等药物前体（Tetr址e化on Lett.，1989, 30, 2301-2304)。尤其是依鲁替尼已经先后批准用于治疗罕见的侵袭性血 癌一一套细胞淋己瘤（MCL)，慢性淋己细胞性白血病（CLL)W及华氏巨球蛋白血症。作为抗 肿瘤适应症获批的4个药物之一，依鲁替尼一上市就在当年获得了 5亿美元的销售额。分 析人±预计，该药物将在2015年销售额超过10亿美元，2018年则能达到40亿美元，根据预 巧。，依鲁替尼所有适应症的年销售峰值将会达到大约50亿美元。因此可W预见（S)-l-叔 下氧幾基-3-径基赃晚具有广泛的市场前景。
[0003] (S) -1-叔下氧幾基-3-径基赃晚生产主要有S种方法：
[0004] 一种是W消旋体的拆分为关键技术，如W02004064730报道W手性精脑横酸为拆 分试剂，W02004072086报道W性酒石酸衍生物为拆分试剂。手性拆分收率难W达到30%， 底物的水溶性大无法回收，生产成本很高。 阳0化]第二种方法为全合成方法，比较典型的如文献化Ivetica化imicaActa, 2014， 97 (11)，1507-1515。由于全合成步骤均较长，总体收率低，所用的试剂价格昂贵，更没有进 展优势。
[0006] 由于上述两种方法的缺点，现在制备（s)-l-叔下氧幾基-3-径基赃晚的方法普 遍转为生化催化还原的方法。最早进行该方法尝试的报道发表于化ganicLetters, 2009， 11化)，1245-1248。该文献中用胡萝h细胞催化选择还原1-叔下氧幾基-3-赃晚酬。但该 工艺催化剂用量大，后处理困难，成本高，立体选择性差（<95%ee)，没有应用价值。
[0007] 近年来，国内外先后有几家公司开发了用酬还原酶立体选择性还原1-叔下氧幾 基-3-赃晚酬至（S) -1-叔下氧幾基-3-径基赃晚的技术，如W0201319034,CN103571908和 CN103276027等。运些方法的合成路线短，立体选择性好，成本相对较低，与原有的合成方法 相比有较大的优势，正在被几家公司采用，迅速占领了大部分的市场份额。
[0008] 但同时运样的技术也存在缺点，如酬还原酶的用量大且不能回收，生产成本高；后 处理麻烦，需要大量娃藻±过滤去除酬还原酶；生产周期长，劳动强度大。如何简便有效的 克服运些问题，将有很大的意义；而成本的进一步降低，将在竞争中具有更大的优势。
【发明内容】
[0009] 鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种（s)-l-叔下氧幾 基-3-径基赃晚制备方法及其装置。
[0010] 本发明的目的，将通过W下技术方案得W实现：
[0011] (s)-l-叔下氧幾基-3-径基赃晚制备方法，其特征在于：包括如下步骤，
[0012] S1、反应前预处理，将酬还原酶酶粉、辅酶揽拌混合后加入滤膜反应器中；当然，所 述预处理中也可W加入缓冲溶液同时进入到滤膜反应器。
[0013] S2、反应物混合，将N-Boc-3-赃晚酬、异丙醇于第一反应蓋内揽拌溶解，并加入缓 冲溶液在30°C下揽拌混合；
[0014] S3、将S2中的溶液通过流量累累入S1中的滤膜反应器进行混合反应；
[0015]S4、所述S3中滤膜反应器的反应液流经第二反应蓋进行后处理；
[0016] S5、将S4中处理后的混合物进行萃取、浓缩、结晶，制得（S)-l-叔下氧幾基-3-径 基赃晚。
[0017] 优选地，所述S1中辅酶与酬还原酶酶粉分子量均在10000-100000之间。
[0018] 优选地，所述滤膜反应器中滤膜的截留分子量>3000。
[0019] 优选地，所述S1中缓冲溶液为憐酸缓冲溶液，所述辅酶为辅酶NAD，酬还原酶酶粉 为乙醇脱氨酶。
[0020] 优选地，所述缓冲溶液、酬还原酶酶粉的混合比例为20-100:1、所述酬还原酶酶粉 与辅酶的比例为0.1-10:1。
[0021] 优选地，所述S2中所述N-Boc-3-赃晚酬、异丙醇的比例为0. 5-3. 0 :1，所述缓冲 液浓度为0. 01M-1M，抑值为6. 0-8. 0。
[0022] 优选地，所述S2中缓冲液浓度为0. 01M，抑值为6.8。
[0023] 优选地，所述S3中流量累累入滤膜反应器速度为2升/小时。
[0024] 用于制备做-1-叔下氧幾基-3-径基赃晚的装置，包括 阳0巧]第一反应蓋，用于对N-Boc-3-赃晚酬、异丙醇原料进行混合；
[00%] 滤膜反应器，用于制备前酶的预处理，所述滤膜反应器的滤膜截留分子量>3000， 所述滤膜反应器的入口端通过一流量累与第一反应蓋的出口端连接；
[0027] 第二反应蓋，用于反应物的后处理，所述第二反应蓋的进口端与滤膜反应器的出 口端连接。
[0028] 本发明突出效果为： 阳029] 利用酬还原酶和辅酶的分子量较大（〉10, 000)，而反应底物和产物的分子量较小 (~200)的特点，采用滤膜反应器可简单方便回收套用酬还原酶酶粉和辅酶。通过控制反 应液物料运动速度，缩短了反应时间；该方法还简化了（S)-l-叔下氧幾基-3-径基赃晚生 产的后处理工艺；从而大幅降低（S)-1-叔下氧幾基-3-径基赃晚制备成本。
[0030] W下便结合实施例，对本发明的【具体实施方式】作进一步的详述，W使本发明技术 方案更易于理解、掌握。
【具体实施方式】
[0031] 对比实施例一 阳03引将3. 0公斤N-Boc-3-赃晚酬加入到50升反应蓋中，加入3升异丙醇，揽拌至溶解 后，加入21升憐酸缓冲溶液化lM，pH6. 8)，在30°C下揽拌均匀后，加入自90克酬还原酶 酶粉和180克NAD,真空下进行反应。GC监控反应，反应2小时后转化率