一种羟基酪醇no供体衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】：
[0001] 本发明属于新药研发领域，具体涉及一种羟基酪醇NO供体衍生物及其制备方法 和在降血糖和血管内皮保护方面的应用。
【背景技术】：
[0002] 羟基酪醇（hydroxytyrosol，HT)化学名3, 4-二羟基苯乙醇，是橄榄油中具有强抗 氧化性的一种天然多酚类化合物，广泛存在于木犀科植物橄榄的果实和枝叶中，对多种活 性氧具有消除作用，具有较强的抗氧化活性。除此之外，大量研究证实羟基酪醇还在预防心 脑血管疾病、抗炎抗癌等方面有良好的作用。羟基酪醇因其特殊的生物和药理活性，已广泛 应用于食品工业、营养保健和化妆品中。目前国外已经相继有羟基酪醇的胶囊和片剂问世。
[0003] -氧化氮（NO)供体型药物是在体内经酶或非酶作用释放N0。经典药物是硝酸甘 油、硝普钠等单一结构直接释放N0,目前通过各种连接基团与已知药物或活性药效团与NO 供体形成药物日趋受到关注。已证明：给予NO底物或外源性NO供体药物能明显改善血管 病变中舒血管效应并延缓病变过程。美国Merck公司研究的已经进入II期临床NO-供体型 C0X-2抑制剂，就是通过释放NO保护血管内皮细胞，而且还可以降低胃肠道粘膜刺激。目前 作用于NO环节的NO供体药物是改善内皮功能有效方法之一。
【发明内容】
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[0004] 本发明的目的在于提供一种羟基酪醇NO供体衍生物及其制备方法，以及其在降 低血糖、抗氧化应激和修复内皮功能障碍方面的应用。
[0005] 为达到上述目的，本发明采用如下技术方案来实现的：
[0006] -种羟基酪醇NO供体衍生物，其化学结构式为：
[0009] 上述一种羟基酪醇NO供体衍生物的制备方法，包括：
[0010] 当η = 1时，合成步骤如下：
[0011] 1)3, 4-二羟基苯甲醇经取代反应制得4-氯甲基-1，2-苯二酚；
[0012] 2) 4_氯甲基-1，2_苯二酸与二氯二苯甲烧反应制得4_氯甲基_2, 2_二苯基苯并 [1，3]二氧杂环戊烯；
[0013] 3)4-氯甲基-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯与硝酸银发生亲核取代反应制 得4_硝醜氧基甲基_2, 2_二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊稀；
[0014] 4) 4-硝酰氧基甲基-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯烃过酸性水解制得 4-硝酰氧基甲基）-1，2-苯二酚；
[0015] 当η = 2时，合成步骤如下：
[0016] 1)3, 4-二羟基苯乙醇经取代反应制得4-(2-氯乙基）_1，2-苯二酚；
[0017] 2) 4_(2_氣乙基）_1，2_苯二酸与二氣二苯甲烧反应制得5_(2_氣乙基）_2, 2_二 苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯；
[0018] 3)5-(2-氯乙基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯与硝酸银发生亲核取代反 应制得5_(2_硝醜氧基乙基）_2, 2_二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊稀；
[0019] 4) 5-(2-硝酰氧基乙基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯烃过酸性水解制得 4-(2-硝酰氧基乙基）-1，2-苯二酚；
[0020] 当η = 3时，合成步骤如下：
[0021] 1)3, 4-二羟基苯丙醇经取代反应制得4-(3-氯丙基）-1，2-苯二酚；
[0022] 2) 4_ (3_氯丙基）_1，2_苯二酸与二氯二苯甲烧反应制得6_ (3_氯丙基）_2, 2_二 苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯；
[0023] 3)6-(3-氯丙基）_2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯与硝酸银发生亲核取代反 应制得6-(3-硝酰氧基丙基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊稀；
[0024] 4)6-(3-硝酰氧基丙基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯烃过酸性水解制得 4_ (3-硝酰氧基丙基）-1，2-苯二酚；
[0025] 当η = 4时，合成步骤如下：
[0026] 1) 3, 4-二羟基苯丁醇经取代反应制得4- (4-氯丁基）-1，2-苯二酚；
[0027] 2) 4_ (4_氯丁基）_1，2_苯二酸与二氯二苯甲烧反应制得7_ (4_氯丁基）_2, 2_二 苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯；
[0028] 3)7-(4-氯丁基）_2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯与硝酸银发生亲核取代反 应制得7-(4-硝酰氧基丁基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊稀；
[0029] 4) 7-(4-硝酰氧基丁基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯烃过酸性水解制得 4- (4-硝酰氧基丁基）-1，2-苯二酚；
[0030] 当η = 5时，合成步骤如下：
[0031] 1)3, 4-二羟基苯戊醇经取代反应制得4-(5-氯戊基）-1，2-苯二酚；
[0032] 2) 4_ (5_氯戊基）_1，2_苯二酸与二氯二苯甲烧反应制得8_ (5_氯戊基）_2, 2_二 苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯；
[0033] 3) 8-(5-氯戊基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯与硝酸银发生亲核取代反 应制得8-(5-硝酰氧基戊基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊稀；
[0034] 4) 8-(5-硝酰氧基戊基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯烃过酸性水解制得 4- (5-硝酰氧基戊基）-1，2-苯二酚；
[0035] 当η = 6时，合成步骤如下：
[0036] 1)经取代反应制得4-(6-氯己基）_1，2-苯二酚；
[0037] 2) 4- (6-氯己基）-1，3, 4-二羟基苯己醇2-苯二酚与二氯二苯甲烷反应制得 9- (6_氣己基）_2, 2_二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊稀；
[0038] 3)9-(6-氯己基）_2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯与硝酸银发生亲核取代反 应制得9-(6-硝酰氧基己基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊稀；
[0039] 4) 9-(6-硝酰氧基己基）-2, 2-二苯基苯并[1，3]二氧杂环戊烯烃过酸性水解制得 4-(6-硝酰氧基己基）-1，2-苯二酚。
[0040] 上述一种羟基酪醇NO供体衍生物的应用，在制备预防和治疗糖尿病血管并发症 的药物中的应用。
[0041] 本发明进一步的改进在于：作为抗氧化剂的应用。
[0042] 本发明进一步的改进在于：在制备血管扩张药物中的应用。
[0043] 本发明进一步的改进在于：在制备用于血管内皮保护药物中的应用。
[0044] 本发明进一步的改进在于：在制备降血糖药物中的应用。
[0045] 相对于现有技术，本发明具有如下的优点：
[0046] 本发明是以天然多酚类化合物羟基酪醇为母核，在其4位侧链上引入不同长度的 碳链，合成一系列羟基酪醇NO供体衍生物。通过4步有机合成即可得，具有原料易得，反应 条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。本发明经过体内外药理实验证实，上 述化合物具有以下药理活性：（1)清除活性氧自由基；（2)释放N0,舒张血管；（3)抑制葡萄 糖苷酶活性，有一定的降血糖作用。体内药动学实验结果表明其能在体内迅速释放N0,使其 达到较高的水平。
[0047] 本发明提供的羟基酪醇NO供体衍生物有良好的降血糖及血管舒张作用，可用于 防治糖尿病及其血管并发症，具有较大的临床应用价值。
【附图说明】：
[0048] 图1为4-(2-硝酰氧基甲基）_1，2-苯二酚的合成路线图；
[0049] 图中标注的具体为：
[0050] (a) CC14, PPh3, MeCN ; (b) Ph2CCl2, PhMe ; (c) AgN03, MeCN ; (d) AcOH :H20 (4:1)。
[0051] 图2为4-(2-硝酰氧基乙基）_1，2-苯二酚的合成路线图；
[0052] 图中标注的具体为：
[0053] (a) CC14, PPh3, MeCN ; (b) Ph2CCl2, PhMe ; (c) AgN03, MeCN ; (d) AcOH :H20 (4:1)。
[0054] 图3为4-(2-硝酰氧基丙基）_1，2-苯二酚的合成路线图；
[0055] 图中标注的具体为：
[0056] (a) CC14, PPh3, MeCN ; (b) Ph2CCl2, PhMe ; (c) AgN03, MeCN ; (d) AcOH :H20 (4:1)。
[0057] 图4为4-(2-硝酰氧基丁基）_1，2-苯二酚的合成路线图；
[0058] 图中标注的具体为：
[0059] (a) CC14, PPh3, MeCN ; (b) Ph2CCl2, PhMe ; (c) AgN03, MeCN ; (d) AcOH :H20 (4:1)。
[0060] 图5为4-(2-硝酰氧基戊基）_1，2-苯二酚的合成路线图；
[0061] 图中标注的具体为：
[0062] (a) CC14, PPh3, MeCN ; (b) Ph2CCl2, PhMe ; (c) AgN03, MeCN ; (d) AcOH :H20 (4:1)。
[0063] 图6为4-(2-硝酰氧基己基）_1，2-苯二酚的合成路线图；
[0064] 图中标注的具体为：
[0065] (a) CC14, PPh3, MeCN ; (b) Ph2CCl2, PhMe ; (c) AgN03, MeCN ; (d) AcOH :H20 (4:1)。
[0066] 图7为HT-NO体外NO释放曲线。
[0067] 图8为HT-NO对大鼠胸主动脉环舒张活性的影响。
[0068] 图9为HT-NO对人脐静脉内皮细胞活性的影响。
[0069] 图10为HT-NO对高糖诱导的人脐静脉内皮细胞活性的影响。