一种吡咯类化合物的催化合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吡咯化合物的合成方法，更特别地涉及一种吡咯类化合物的催化 合成方法，属于有机合成领域尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 吡咯类化合物是一种十分重要的结构模块，其常常出现在多种具有生物活性的天 然化合物之中。因而，在过去的几十年间一度成为科学家们广泛关注的热点问题。
[0003]目前，取代吡咯类化合物的现有技术报道的常见合成方法主要是以过渡金属催化 的C-N偶联反应为主，例如：
[0004] Artis Klapars 等（"A General and Efficient Copper Catalyst for the Amidation of Aryl Halides and the N-Arylation of Nitrogen Heterocycles''，J. Am. Chem. Soc.，2001，123, 7727-7729)报道了 一种铜催化的芳基卤化物与杂环化合物的 N-芳基化反应方法，其反应式如下：
[0006] Yu Shu 等（"Facile Synthesis of N-Aryl Pyrroles via Cu(II)-Mediated Cross Coupling of Electron Deficient Pyrroles and Arylboronic Acids"，J. Org. Chem.，2002, 67, 1699-1702)报道了一种Cu11催化的缺电子吡咯和芳基硼酸类化合物的偶 联反应，其反应式如下：
[0008] 鉴于当今在C-H功能化反应中的长足进步，该种方法常涉及[1，5]-H迀移的关键 步骤，然而对于通过二氢吡咯类化合物直接合成吡咯类化合物的方法却未鲜有报道。
[0009] 有鉴于此，本发明旨在通过对反应体系的研究和方法学调研，在大量实验的基础 上而提供一种吡咯类化合物的催化合成方法，其采用各类试剂的组合而增强了物料的反应 活性，从而得到吡咯类化合物，进而提高了目标产物的收率，效果明显，应用前景广阔。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷以及寻求吡咯类化合物的催化合成方法，本发明 人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（II)所示吡咯类化合物的催 化合成方法，所述方法包括：向有机溶剂中依次加入下式（I)化合物和有机酸，然后再加入 催化剂和添加剂，在50-60°C下密闭搅拌反应2-4小时，反应完毕后经后处理而得到所述式 (II)化合物，
[0013] 其中，R1-R2各自独立地选自H、C ^C6烷基或C ^(^烷氧基。
[0014] 在本发明的所述催化合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子 的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁 基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0015] 在本发明的所述催化合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的 C1-C6烷基与氧原子相连后的的得到的基团。
[0016] 在本发明的所述催化合成方法中，所述催化剂为Cu (OAc) 2 (乙酸铜）、Cu (TFA) 2 (三 氟乙酸铜）、乙基乙酰乙酸铜（II)、CU(acaC)2(乙酰丙酮铜）或双（2,2,6,6，_四甲 基-3, 5-庚二酮酸）铜中的任意一种，最优选为双（2, 2, 6, 6，-四甲基-3, 5-庚二酮酸）铜。
[0017] 在本发明的所述催化合成方法中，所述有机酸为乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、对甲 苯磺酸或三氟甲磺酸中的任意一种，最优选为三氟乙酸。
[0018] 在本发明的所述催化合成方法中，所述添加剂为二茂镍、四羰基镍或二乙基镍中 的任意一种，最优选为四羰基镍。
[0019] 在本发明的所述催化合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、 DMSO(二甲基亚砜）、DCE (N，N-二甲基乙酰胺）、苯、甲苯、乙腈或1，4-二氧六环中的任意一 种，最优选为乙臆。
[0020] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0021] 在本发明的所述催化合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 1-0. 15,例如可为 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0022] 在本发明的所述催化合成方法中，所述式⑴化合物与有机酸的摩尔比为 1:0. 2-0. 3,例如可为 1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0023] 在本发明的所述催化合成方法中，所述式⑴化合物与添加剂的摩尔比为 1:0. 1-0. 2,例如可为 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体为：反应结束后，将反应体 系自然冷却至室温，然后调节PH值为7-7. 5,再加入的饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤， 最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并每次的有机相，减压蒸馏，所得残留物过硅胶柱色谱分 离，以体积比为1:3的丙酮与氯仿的混合液作为洗脱液，从而得到所述式（II)化合物。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，采用的反应物料或试剂均可通过现有技术制备得到 和/或购买使用。
[0026] 综上所述，本发明提供了一种吡咯类化合物的催化合成方法，所述方法通过选择 合适的催化剂、有机酸、添加剂和有机溶剂，从而以高产率得到了目的产物，且反应条件温 和，在有机合成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0027] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0028] 实施例1
[0030] 向适量有机溶剂乙腈中依次加入IOOmmol上式⑴化合物和20mmol三氟乙酸，然 后再加入IOmmol催化剂双（2, 2, 6, 6,-四甲基-3, 5-庚二酮酸）铜和IOmmol添加剂四羰 基镍，在50°C下密闭搅拌反应4小时；
[0031] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节pH值为7-7. 5,再加入的饱和 碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并每次的有机相，减压蒸 馏，所得残留物过硅胶柱色谱分离，以体积比为1:3的丙酮与氯仿的混合液作为洗脱液，从 而得到上式（II)化合物，产率为96. 8%。
[0032] 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7. 31-7. 21 (m，2H)，7. 18-7. 11 (m，2H)，7.02 (d，J = 7. IHz ，2H)，6. 94-6. 82 (m，2H)，6. 74 (s，2H)，6. 31 (s，2H)，3. 82 (s，5H)。
[0033] 实施例2
[0035] 向适量有机溶剂乙腈中依次加入IOOmmol上式⑴化合物和25mmol三氟乙酸，然 后再加入13mmol催化剂双（2, 2, 6, 6,-四甲基-3, 5-庚二酮酸）铜和15mmol添加剂四羰 基镍，在55°C下密闭搅拌反应3小时；
[0036] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节pH值为7-7. 5,再加入的饱和 碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并每次的有机相，减压蒸 馏，所得残留物过硅胶柱色谱分离，以体积比为1:3的丙酮与氯仿的混合液作为洗脱液，从 而得到上式（II)化合物，产率为96. 5%。
[0037] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7. 18-7. 06 (m，3H)，6. 94 (d，J = 8. 3Hz，2H)，6. 83 (d，J = 8. 5Hz，2H)，6. 77 (s，2H)，6. 31 (s，2H)，3. 77 (s，5H)，2. 38 (s，3H) 〇
[0038] 实施例3
[0039] 反应式同实施例1，具体反应过程如下：
[0040] 向适量有机溶剂乙腈中依次加入IOOmmol上式⑴化合物和30mmol三氟乙酸，然 后再加入15mmol