一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法

文档序号:9465554阅读:317来源:国知局
一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域,具体涉及一种高手性纯度的阿普斯特 的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿普斯特化学名为(S)-2-[l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲磺酰基乙 基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮,其化学结构式为: 阿普斯特于2014年3月25日获美国FDA批准上市,商品名为Otezla,用于治疗 银肩病关节炎。阿普斯特是首个获批上市的磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂类新型小分子口服 药,由新泽西州Summit的Celgene公司制造,具有良好的疗效和高安全性,改变了全球 银肩病关节炎的治疗现状。
[0003] 但是现有的(S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰 基氨基异吲哚啉-1,3-二酮由3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐和(S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺在醋酸为溶剂的情况下回流过夜反应生成,反应时间 长,并且阿普斯特的手性纯度降低。

【发明内容】

[0004] 本发明的目的在于针对现有技术的不足,现提供一种高手性纯度 的阿普斯特的制备方法。
[0005] 为实现上述目的,本发明的技术方案是:一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法, 其创新点在于:所述制备方法如下:将化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺 酰基)-乙-2-基胺与化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到化合物(S) -2- (3-乙氧 基-4-甲氧基苯基M-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐,纯化后的化合 物(S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮 氨酸盐再与化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下反应生成得到化 合物(S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚 啉-1,3-二酮,通过丙酮与乙醇的混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿普斯特。
[0006] 进一步的,所述化合物(S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰 基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的具体制备方法为:在反应温度为65~70°C, 选用280~420ml的甲醇作为溶剂的条件下,将40~60g化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺与16~22g化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应 得到40~60g化合物(S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
[0007] 进一步的,所述化合物(S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰 基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的具体纯化方法为:在反应温度为65~70°C, 选用220~420ml甲醇作为溶剂,回流温度下精制得到纯化的(S) -2- (3-乙氧基-4-甲 氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐,所述回流温度为65~ 70。。。
[0008] 进一步的,所述化合物(S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙 基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的具体制备方法为:选用320~480ml甲苯为溶 剂,32~48ml醋酸为催化剂,将纯化后的16~24g化合物(S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐与8~12g化合物3-乙 酰氨基邻苯二甲酸酐在回流温度下反应2~3h,得到16~24g化合物(S)-2-[l-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮,所述回流温 度为110~120°C。
[0009] 进一步的,所述高手性纯度的阿普斯特的制备方法具体为:将16~24g化合 物(S) -2- [ 1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚 啉-1,3-二酮放入溶剂中,在50~60°C条件下重结晶得到高纯度阿普斯特,所述溶剂为 64~96ml丙酬和126~192ml乙醇的混合物。
[0010] 本发明的有益效果如下:本发明通过更换溶剂、添加催化剂,大大缩短了反应时 间,制得阿普斯特粗品,再经过丙酮和乙醇混合溶剂重结晶,能够有效抑制阿普斯特合成过 程中手性中心的翻转,从而制得手性纯度高达99. 6%的阿普斯特。
【具体实施方式】
[0011] 以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式,熟悉此技术的人士可由本说明 书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
[0012] 本发明的反应方程如下:
实施例1 一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法,将化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯 基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺与化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到化合物 (S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨 酸盐,纯化后的化合物(S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺- N-乙酰基-L-亮氨酸盐再与化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下 反应生成得到化合物(S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰 基氨基异吲哚啉-1,3-二酮,通过丙酮和乙醇的混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿 普斯特。
[0013] 化合物(S)-2_ (3-乙氧基-4-甲氧基苯基M-(甲磺酰基)_乙-2-基胺-N-乙 酰基-L-亮氨酸盐的具体制备方法为:在反应温度为65~70°C,选用280ml的甲醇作为溶 剂的条件下,将40g化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺 与16g化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到40g化合物(S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
[0014] 化合物(S)-2_ (3-乙氧基-4-甲氧基苯基M-(甲磺酰基)_乙-2-基胺-N-乙 酰基-L-亮氨酸盐的具体纯化方法为:在反应温度为65~70°C,选用220ml甲醇作为溶剂, 回流温度下精制得到纯化的(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基 胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐,回流温度为65°C。
[0015] 化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基 异吲哚啉-1,3-二酮的具体制备方法为:选用320ml甲苯为溶剂,32ml醋酸为催化剂,将 纯化后的16g化合物(S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐与Sg化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在回流温度下反应2~3h, 得到16g化合物(S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨 基异吲哚啉-1,3-二酮,回流温度为IKTC。
[0016] 高手性纯度的阿普斯特的制备方法具体为:将16g化合物(S)-2-[l_(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮放入溶剂中, 在50~60°C条件下重结晶得到高纯度阿普斯特,溶剂为64ml丙酮和126ml乙醇的混合物。
[0017] 本实施例制得的阿普斯特的手性纯度高达99. 6%。
[0018] 实施例2 一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法,将化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯 基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺与化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到化合物 (S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨 酸盐,纯化后的化合物(S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐再与化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下 反应生成得到化合物(S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰 基氨基异吲哚啉-1,3-二酮,通过丙酮和乙醇的混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿 普斯特。
[0019] 化合物(S)-2_ (3-乙氧基-4-甲氧基苯基M-(甲磺酰基)_乙-2-基胺-N-乙 酰基-L-亮氨酸盐的具体制备方法为:在反应温度为65~70°C,选用420ml的甲醇作为溶 剂的条件下,将60g化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺 与22g化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到60g化合物(S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
[0020] 化合物(S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基M-(甲磺酰基)-乙
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