一种3,5,5’-三取代-2-乙内酰硫脲的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种3, 5, 5'-三取代-2-乙内酰硫脲的制备方法，属于化学技术领域。
【背景技术】
[0002] 乙内酰硫脲，又名硫海妥因，英文名thiohydantoin,化学名为2-硫咪唑啉-4-酮， 是一些天然产物和药物的重要结构单元，例如恩杂鲁胺、ATH-Phe、necrostatin-Ι等，结构 如下所示：
[0004]目前，文献报道的3, 5, 5' -三取代-2-乙内酰硫脲的几条主要合成路线如下： [0005] 1.合成路线 I (Cao, S. ;Zhu，L. ;Zhao, C. ;Tang，X. ;Sun，H. ;Feng，X. ;Qian，X. Monatsh Chem. 2008, 139, 923-926.)
[0007] 此方法以a-氯乙酸乙酯、异硫氰酸酯、伯胺为原料，不采用任何溶剂，在三乙胺 的催化下加热至80°C进行一锅煮反应，直接一步得到1，3_二取代乙内酰硫脲（5-位和 5' -为H)。终产物2-乙内酰硫脲不含手性碳，不涉及光学纯度问题。
[0008] 2.合成路线 2 (Baccolini，G. ;Boga，C. ;Delpivo, C. ;Micheletti，G. Tetrahedron Lett. 2011，52(14)，1713-1717.)
[0010] 此方法以取代酮醛为原料，与一分子的N-甲基硫脲在五氧化二磷的催化作用下 发生成环反应得到3, 5-二取代-2-乙内酰硫脲（5' -位为H)。3-位取代基只能是甲基， 且文献中未提及光学纯度。
[0011] 3.合成路线 3 (Zhang, W. ;Lu，Y. Org. Lett. 2003, 5 (14)，2555-2558.)
[0013] 此方法以异硫氰酸酯为原料，与含有氟保护基的氨基酸脂类衍生物缩合生成硫脲 中间体，随后通过固相提取分离得到目标产物3, 5-二取代-2-乙内酰硫脲（5' -位为H)。 文献中未提及光学纯度。
[0014] 4.合成路线 4 (Aran i, N. M. ；Safari, J. Ultrason Sonochem 2011, 18(2), 640-643.)
[0016] 此方法以二苯乙二酮和取代硫脲为原料，在固体氢氧化钾催化下，采用超声波提 供能量使二者缩合、重排生成3, 5, 5'-三取代-2-乙内酰硫脲。终产物2-乙内酰硫脲不含 手性碳，不涉及光学纯度问题。
[0017] 综上所述，以上文献所报道的合成路线，均涉及较为繁琐的实验步骤及复杂的仪 器设备、终产物2-乙内酰硫脲无光学活性或光学纯度有待提高的缺陷。因此，在3, 5, 5'-三 取代-2-乙内酰硫脲的合成方面，仍需开发分离收率较高以及光学纯度较高的制备方法。
【发明内容】
[0018] 针对现有技术的不足，本发明提供一种反应条件温和、产物易于转化、转化率和总 分离收率高的3, 5, 5' -三取代-2-乙内酰硫脲的制备方法。
[0019] 本发明的技术方案如下：
[0020] -种3, 5, 5' -三取代-2-乙内酰硫脲的制备方法，包括如下步骤：
[0021] (1)以肪族胺或芳香族胺（I )作为原料，通过先后与二硫化碳、三聚氯氰反应得 到相应的异硫氰酸酯（II );
[0022] R1-NH2 R1-N = C = S
[0023] 化合物I 化合物II
[0024] (2)化合物（II )与α -氨基酸甲酯（V )反应得到关键中间体化合物（III );
[0026] (3)中间体化合物（III)在甲醇钠或碱金属氢化物介导下，于溶剂中氮气保护的条 件下发生关环反应得到目标化合物（IV);
[0028] 上述步骤中，&为C1-12脂肪链烷基，C1-12芳香基，C1-12芳香烷基，C1-12杂芳 基，C1-12杂芳基烷基；任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧 基，卤C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，C1-12芳基，C1-12杂芳基，或 芳基C1-12烷基；
[0029] R2为氢，C1-12脂肪链烷基，C1-12芳香基，C1-12芳香烷基，C1-12杂芳基，C1-12杂 芳基烷基；任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-12 烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，C1-12芳基，C1-12杂芳基，或芳基C1-12烷 基；
[0030] R3为氢，C1-12脂肪链烷基，C1-12芳香基，C1-12芳香烷基，C1-12杂芳基，C1-12杂 芳基烷基；任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-12 烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，C1-12芳基，C1-12杂芳基，或芳基C1-12烷 基；
[0031] 其中，私与R3相同或不同。
[0032] 根据本发明优选的，以上制备方法中：
[0033] R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，苯基，咲喃基，噻 吩基，吡咯基，哌啶基，哌嗪基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，C1-12烷基， C1-12烷氧基，C1-12芳基，C1-12杂芳基；
[0034] R2为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，苯基，任选被一个或多 个如下基团取代：羟基，卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12芳基，C1-12杂芳基；
[0035] R3为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，苯基，任选被 一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12芳基，C1-12杂芳 基；
[0036] 其中，私与R 3相同或不同。
[0037] 根据本发明优选的，以上制备方法中：
[0038] 步骤（3)中所述的碱金属氢化物为锂、钠或钾的氢化物。
[0039] 步骤（3)中所述的中间体化合物（III)与甲醇钠或碱金属氢化物的摩尔比为I. 0 : (I. 0~10. 0)，进一步优选的，摩尔比为I. 0 :6. 0。
[0040] 步骤⑶中所述的溶剂为四氢呋喃，1，4_二氧六环、二氯甲烧、三氯甲烧、四氯化 碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、甲苯、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚之一或其组合。
[0041] 步骤（3)中的反应温度为0~-60°C ;反应时间为5~60分钟。
[0042] 本发明更为详细的，一种3,5,5' -三取代-2-乙内酰硫脲的制备方法，以 (S)-3, 5-二苄基-2-乙内酰硫脲的制备为例具体说明，包括如下步骤：
[0043] (1)苄基异硫氰酸酯的制备
[0044] 将0. 9g二硫化碳溶于IOml N，N-二甲基甲酰胺中，得到的溶液在室温25°C下滴入 I. 〇7g苄胺中，并加入2. 8g碳酸钾和20ml水，室温25°C下充分搅拌2小时后，将反应液冷 却至〇°C，加入20ml二氯甲烷和0. 9g三聚氯氰，搅拌1小时后，用NaOH调节pH> 12至溶液 澄清，用二氯甲烷萃取有机相3次，合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩后得黄色油状物即为 苄基异硫氰酸酯，无需进一步纯化，直接用于下一步；
[0045] (2)2-(3-苄基硫脲基）-2_苄基乙酸甲酯的制备
[0046] 冰浴下将步骤（1)制得的苄基异硫氰酸酯的二氯甲烷溶液滴入I. 79g的L-苯丙 氨酸甲酯的二氯甲烷溶液中，1小时后，用蒸馏水淬灭并分液，硫酸镁干燥有机相，浓缩后 得黄色油状物即为2-(3-苄基硫脲基）-2-苄基乙酸甲酯，无需进一步纯化，直接用于下一 步；
[0047] (3)⑶_3, 5_二苄基_2_乙内酰硫脈的制备
[0048] _60°C时在氮气保护下将步骤（2)制得的2-(3-苄基硫脲基）-2_苄基乙酸甲酯的 四氢呋喃溶液滴入含有I. 44g氢化钠四氢呋喃悬浊液中，滴毕，搅拌30min后，蒸干四氢呋 喃，残余物加入乙酸乙酯，用IN的盐酸和饱和食盐水洗涤有机相并用硫酸镁干燥，浓缩有 机相加入正己烧重结晶，得白色晶体即为（S)_3, 5-二苄基-2-乙内酰硫脲。
[0049] 发明详述：
[0050] 本发明以α -氨基酸甲酯（V )作为原料，在溶剂中与脂肪族胺或芳香族胺通过 先后与二硫化碳、三聚氯氰反应得到的异硫氰酸酯反应生成关键中间体化合物（III )，该中 间体在〇~-60°C、溶剂中和氮气保护的条件下，由甲醇钠或碱金属氢化物催化反应5~60 分钟得到3, 5, 5' -三取代-2-乙内酰硫脲（IV )。
[0051] -种3, 5, 5' -三取代-2-乙内酰硫脲的制备方法，合成路线如下：
[0053] 其中&为C1-12脂肪链烷基，C1-12芳香基，C1-12芳香烷基，C1-12杂芳基， C1-12杂芳基烷基；任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基， 卤C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，C1-12芳基，C1-12杂芳基，或芳 基C1-12烷基；
[0054] R2为氢，C1-12脂肪链烷基，C1-12芳香基，C1-12芳香烷基，C1-12杂芳基，C1-12杂 芳基烷基；任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤Cl-12 烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，C1-12芳基，C1-12杂芳基，或芳基C1-12烷 基；
[0055] R3为氢，C1-12脂肪链烷基，C1-12芳香基，C1-12芳香烷基，C1-12杂芳基，C1-12杂 芳基烷基；任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-12 烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，C1-12芳基，C1-12杂芳基，或芳基C1-12烷 基；
[0056] 其中，私与R 3相同或不同。
[0057] 本发明提供的方法原料来源广泛，价格便宜，合成步骤简短，操作简便，反应条件 温和，产物易于转化，转化率和总分离收率较高（>50%);所提供的合成路线制备所得产物 中保持原构型的产物，具有极高的光学纯度（ee>98% )。
【具体实施方式】
[0058] 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
[0059] 实施例1 :苄基异硫氰酸酯的制备
[0060] 将0. 9g二硫化碳溶于IOml N，N-二甲基甲酰胺中，得到的溶液在室温25°C下滴入 I. 〇7g苄胺中，并加入2. 8g碳酸钾和20ml水，室温25°C下充分搅拌2小时后，将反应液冷 却至〇°C，加入20ml二氯甲烷和0. 9g三聚氯氰，搅拌1小时后，用NaOH调节pH> 12至溶液 澄清，用二氯甲烷萃取有机相3次，合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩后得黄色油状物，无需 进一步纯化，直接用于下一步。
[0061] 实施例2 :苯丁基异硫氰酸酯的制备
[0062] 将0. 9g二硫化碳溶于IOml N，N-二甲基甲酰胺中，得到的溶液在室温25°C下滴入 I. 49g 4-苯基丁胺中，并加入2. Sg碳酸钾和20ml 7K，室温25°C下充分搅拌2小时后，将反 应液冷却至〇°C，加入20ml二氯甲烷和0. 9g三聚氯氰，搅拌1小时后，用NaOH调节pH>12 至溶液澄清，用二氯甲烷萃取有机相3次，合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩后得黄色油状 物，无需进一步纯化，直接用于下一步。
[0063] 实施例3 :2-(3-苄基硫脲基）-2-苄基乙酸甲酯的制备
[0064] 冰浴下将苄基异硫氰酸酯的二氯甲烷溶液滴入I. 79g的L-苯丙氨酸甲酯的二氯 甲烷溶液中，1小时后，用蒸馏水淬灭并分液，硫酸镁干燥有机相，浓缩后得黄色油状物，无 需进一步纯化，直接用于下一步。
[0065] 实施例4 :2-(3-苯丁基硫脲基）-2-(2-甲基丙基）-乙酸甲酯的制