一种丹参水溶性成分新化合物、制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新的药物化合物，特别涉及一种自丹参中提取得到的水溶性新化 合物、其制备方法及应用。
【背景技术】
[0002] 丹参为唇形科植物丹参的干燥根及根茎，又名赤参、紫丹参等，产于我国安徽河南 陕西等地。丹参味苦，性微寒，归心、肝二经，具有活血化瘀、痛经止痛、清心除烦、凉血消痈 的功效，常用于治疗冠心病、心绞痛、脑梗塞、降血脂、多种眼科疾病、漫性肝病、疗急、慢性 肾炎、经血涩少、产后瘀血腹痛、闭经腹痛等。
[0003] 丹参中酚酸类成分是丹参的主要活性成分之一，目前已分离获得了 20多种单体 化合物，包括丹酚酸六、8、(：、03、？、6、!1、1、1、1(、1^]\1、]\1'、队？、1?、3、2等，并且很多表现出 多种药理活性。
[0004] 其中研究最多的是丹酚酸B。丹酚酸B对心、脑、肝等器官均具有重要药理作用。 文献报道丹酚酸B具有很强的抗氧化活性，明显于强维生素 C、维生素 E和甘露醇，是已知抗 氧化活性最强的天然产物之一；动物实验研究显示丹酚酸B能减轻缺血再灌注损伤模型动 物的心肌缺血程度，减小心肌梗死范围，减少LDH、CPK从胞体的溢出、降低缺血心肌组织中 MDA的含量，提高SOD的活力，对抗氧自由基对心肌细胞的毒害作用，保护心肌细胞。
[0005] 其次研究较多的是丹酚酸A。文献报道，丹酚酸A能有效抑制CCl4引起的受损大 鼠肝细胞中MDA的增加和GSH的减少，并能不同程度地降低超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和 谷胱甘肽过氧化物酶的活性。结果表明，抑制脂质体过氧化可能是丹酚酸A保护肝功能的 主要机制；丹酚酸A还能通过抑制H 2O2诱导的MPK (细胞分裂素活化蛋白激酶）活性从而 激活Akt/mTORCl肽信号，进而保护视网膜上皮细胞免受氧化行应激作用。
[0006] 本发明人通过丹参水提取物进行分离纯化，发现了一个新的化合物，并运用现代 色谱、光谱技术，结合文献报道，确定了该化合物的绝对立体构型。
[0007] 现代研究表明多种神经系统疾病的发生和发展中都伴随着氧化损伤，如卒 中（Stroke)、阿尔茨海默病（Alzheimer，s disease, AD)、帕金森氏病（Parkinson，s disease，PD)等，因此抗神经细胞氧化损伤的药物在此类疾病中具有广阔的发展前景。
[0008] 本发明得到的新化合物具有很好的神经保护作用，效果明显优于丹酚酸B，是一种 很有潜力的治疗神经系统疾病的药物。
【发明内容】
[0009] 本发明是从丹参Salvia miltiorrhiza Bge.中提取分离得到1个新的酸酸类化 合物，命名为丹酚酸Y，其化学名称为2 (R)，3 (S) -4- [ (IE) -3- [1-羧基-2- (3, 4-二羟基苯 基）乙氧基]-3-氧-1-丙烯-1-基]-2- (3, 4-二羟基苯基）-2, 3-二氢-7-羟基-，3- [1-羧 基-2-(3, 4-二羟基苯基）乙氧基]酯。
[0010] 其立体化学结构为：
[0012] 该化合物的结构解析过程为：
[0013] 1、该化合物为白色无定型粉末；比旋光度为[α ]: = -42° (c = 0· 87，Me0H);
[0014] 2、HR-ESI-MS m/z717. 1338 [M-H]-，其分子量为 718,分子式为 C36H3qO16 ;
[0015] 3、紫外、红外
[0016] 在该化合物的紫外图谱中，207nm、255nm、289nm和307nm处表现出吸收峰，与文献 报道的丹酚酸B的紫外吸收基本一致。
[0017] 在红外图谱中，3357cm 1处的吸收峰表明有-OH的存在；1721cm 1处的吸收峰表明 有羰基的存在；1611cm \l527cm 1和1448cm 1处的吸收峰表明有苯环的存在。
[0018] 4、核磁
[0019] 经NMR测试，在1H-NMR谱中存在三个ABX耦合系统，分别为I: S6.71(lH，d，1. 9，H-2'''），S6.64(lH，d，8.0，H-5'''）和 δ6·57(1Η，(Μ，8·0, 1·9，Η-6'''）；ΙΙ: δ6·48 (1Η, d, 1· 9, Η-2' '），δ 6· 56 (1Η, d, 8· 0, Η-5' '）和 δ 6· 33 (1Η, dd, 8· 1，1· 9, Η-6' '）； III : δ 6· 90 (1Η，s，Η-2'）and δ 6· 68 (2Η，ον, Η-5' /Η-6'）];两个 AB 耦合系统，分别为 I:S7.11(lH，d，8.5，H-5)和 S6.77(lH，d，8.4，H-6);II:S5.90(lH，d，9.2，H-2)和 δ 4· 77 (1Η，d，8· 0, Η-3)];两个 AX2 耦合系统，分别为 I: δ 4· 35 (1Η，t，6· 3, Η-8' '），2· 54 (1Η ，dd，14.0,6. 1，Η-7'' α ),2.45 (lH，dd，14. 0,6.6, Η-7'' β) ;ΙΙ: δ 5· 11 (lH，t，6. 7, Η-8'''） ，3· 02 (1Η，dd，14. 3, 4· 8, Η-7' ' ' α )，2· 98 (1Η，dd，14. 2, 6· 9, Η-7' ' ' β )。
[0020] 在13C-NMR谱中表现出26个碳信号，再根据DEPT谱可知，包括2个亚甲基碳、17 个次甲基碳和17个季碳。进一步研究发现这26个碳信号分别为，4个羰基碳信号：δ 171 ? 0(⑶0Η-9''），δ 170. 0(C00-10''），δ 171. 2(C00H_9'' '）和 δ 166. 7(C00-10'' '）；13 个 芳香季碳信号；δ 123. 2 (C-4)，145. 4 (C-7)，148. 2 (C-8)，126. 8 (C-9)，127. 8 (C-Γ )，144. 4 ( C-3,），143. 9 (C-4,），126. 9 (C-Γ，），143. 8 (C-3,，），143. 7 (C-4,，），127. 7 (C-Γ，'），144. 8 ( 〇3'''）和144.6(〇4'''）；17个次甲基碳信号；5 87.0((：-2)，53.2((：-3)，121.3((：-5)，116 ? 9 (C-6)，113. 4 (C-2,），114. 7 (C-5,），118. 4 (C-6,），116. 4 (C-2,，），114. 9 (C-5,，），120. 7 (C -6,，），74. 4(C-8,，），116. 4(C-2,，'），114. 9(C-5,，'），120. 8(C-6,，，），73. 3(C-8,，'），115. 5(011'''）和142.4(012'''）；两个亚甲基碳信号 ：5 36.1((：-7''）和36.4((：-7'''）。
[0021] 在 2D-NMR 的 HMBC 谱中，δ 5. 90(H-2)跟 127. 8(C-1'）/113. 4(C-2'）/118. 4(C-6 '）/53. 2 (C-3) /170. 0 (C-10, '）有相关信号；δ 4. 77 (H-3)跟 87. 0 (C-2) /170. 0 (C-10, '）/ 148. 2 (C-8) /126. 8 (C-9) /123. 2 (C-4)有相关信号；δ 4. 35 (H-8, '）跟 171. 0 (C-9, '）/170 ? 0 (C-10, '）/36. I (C-7, '）/126. 9 (C-Γ '）有相关信号；δ 2· 54 (H-7, ' α )，2· 45 (H-7, ' β ) 跟 74. 4(C-8''）/171. 0(C-9''）/120. 7(C-6''）/116. 4(C-2''）/126. 9(C-1''）有相关信 号；δ 6· 48 (H-2, '）跟 36. I (C-7, '）/120. 7 (C-6, '）/143. 8 (C-3, '）/143. 7 (C-4, '）有相 关信号；δ7·53(Η-12'''）跟 123.2(C-4)/121.3(C-5)/126.8(C-9)/115.5(C-ll'''）/ 166. 7(C-10' ' '）有相关信号；δ 6· 25(Η-1Γ ' '）跟 123. 2(C-4)/166. 7(C-10' ' '）有相 关信号；δ5·11(Η-8'''）跟 166.7(C-10'''）/171.2(C-9'''）/36.4(C-7'''）/127.7( C-1' ' '）有相关信号；δ 3. 02 (H-7' ' ' α )，2. 98 (H-7' ' ' β )跟 73. 3 (C-8' ' '）/171. 0 (C -9' ' '）/127. 7(C-1' ' '）/116. 4(C-2' ' '）/120. 8(C-6' ' '）有相关信号；δ 6· 77(Η-6)跟 123. 2(C-4)/148. 2(C-8)有相关信号。
[0022] 在1H-1H COSY 和 HMQC 谱中给出如下相关单元：CH (H-2) -CH (H-3)，CH (H-5)= CH (H-6)，CH (H-11，，，）= CH (H-12,，'），CH (H-5,，）= CH (H